El cáncer, tal como lo define la Organización Mundial de la Salud (OMS), es causado por el crecimiento descontrolado de células anormales que exceden sus límites normales e invaden partes cercanas del cuerpo o se propagan a áreas circundantes. Esto puede ocurrir en cualquier órgano o tejido del cuerpo.
En la actualidad la incidencia del cáncer aumenta, y con ello el costo de los tratamientos. Entre 1990 y 2019 hubo un aumento del 79% en el número de casos de cáncer en el mundo (Zhao et al., 2023), y por ende un incremento en la demanda de tratamientos, pasando de 100 dólares por paciente en la década de los 90, a 10 mil dólares en 2011 (Hofmarcher et al., 2020).
La resistencia a los fármacos, obstáculo principal en el tratamiento del cáncer y que involucra una variedad de determinantes biológicos (Figura 1), también va en aumento. Si bien se han realizado diversas investigaciones para comprender y superar esta resistencia, sigue siendo uno de los mayores desafíos del cáncer en la actualidad y se necesitan nuevos enfoques para abordar este problema (Yu et al., 2023).
Un método que podría ayudar a identificar terapias efectivas para los tumores resistentes es el reposicionamiento de fármacos, también conocido como reutilizamiento, proceso por el cual un fármaco o compuesto conocido se utiliza para un nuevo tratamiento. Su uso en la terapia contra el cáncer se remonta a los primeros quimioterapéuticos, que surgieron de la investigación sobre el potencial antitumoral descubierto de manera accidental, del gas mostaza, originalmente utilizado como arma química, se observó que ciertos compuestos afectaban el sistema inmunológico de los soldados expuestos. Este hallazgo llevó al desarrollo de la mostaza nitrogenada que se utiliza actualmente en el tratamiento del cáncer de piel y el linfoma de Hodgkin. Recientemente, ha aumentado el interés en el reposicionamiento de fármacos como posible solución al costo cada vez mayor, las bajas en la aprobación y el tiempo prolongado de comercialización de los nuevos medicamentos (Weth et al., 2023).
Estrategias para identificar compuestos eficaces.
El reposicionamiento de fármacos puede incluir medicamentos sin patente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA), además de medicamentos patentados y genéricos (sin patente, pero aprobados por agencias reguladoras) (Weth et al., 2023). Los métodos de detección pueden ser in vitro o in silico (Figura 2).
Tamizaje experimental
En los ensayos de alto rendimiento basados en objetivos, los investigadores exploran la interacción entre los fármacos y un blanco molecular específico bien definido, a menudo mediante ensayos en células; un ejemplo de este método es el tamoxifeno, diseñado y desarrollado inicialmente como anticonceptivo, y al fallar en su objetivo, diversos estudios descubrieron que su blanco es el Receptor de Estrógenos (RE) y ahora se utiliza contra el cáncer de mama (Howell & Howell, 2023).
El Auranofin, que era un medicamento para la artritis, ataca de manera selectiva y efectiva a las células de cáncer gastrointestinal de acuerdo a un estudio reciente (Pessetto et al., 2014), en el que utilizaron el método de detección fenotípica basada en fármacos, conforme a modelos celulares o de enfermedades para evaluar los efectos de los fármacos en función de los resultados fenotípicos, como la viabilidad o la proliferación celular.
Tamizaje computacional
En la era de las ómicas (genómica, proteómica y metabolómica), del “Big Data” o del conjunto de Datos grandes y complejos, los métodos computacionales son cada vez más favorables. Con el “Signature matching” o coincidencia de firmas, donde se pueden comparar las firmas ómicas de células cancerosas con las de células tratadas con medicamentos, permite predecir cuáles medicamentos tienen más probabilidades de ser efectivos. Por ejemplo, se identificó a la Cimetidina, un fármaco para la úlcera péptica, como tratamiento potencial para el cáncer de pulmón, confirmado y validado por Sirota y colaboradores a través de estudios in vivo en modelos de ratón (Sirota et al., 2011).
Con la IA y sus aplicaciones como el Machine Learning y el Deep Learning, indicamos a las computadoras realizar diversas tareas y procesar gran cantidad de datos, con el objetivo de encontrar asociaciones entre medicamentos y enfermedades, y descubrir posibles candidatos. Por ejemplo, diversas revisiones de este tipo han investigado la asociación entre la Metformina y una menor incidencia de cáncer, lo que lleva a su uso actual para tratar diversos tipos de cáncer (Chae et al., 2016)
Finalmente, las investigaciones de similitud química, de simulaciones dinámicas y de Docking o acoplamiento molecular, son otra vía de reposición e identificación de fármacos candidatos que son utilizados para investigar la posible extensión de quimioterapéuticos aprobados por la FDA para tratar otros tipos de cáncer. Estos análisis requieren ser validados a través de experimentos in vitro e in vivo para comprender su comportamiento a nivel celular, identificar objetivos moleculares bien definidos y ensayos clínicos Fases I – III. Cada fase tiene un objetivo diferente:
Fase I. Se averigua si el tratamiento es seguro y el mejor modo de administrar el fármaco. Participan de 15 a 30 pacientes.
Fase II: Se estudia si el fármaco funciona y se analizan los efectos secundarios. Participan menos de 100 pacientes.
Fase III: Se analiza si el nuevo fármaco reposicionado es mejor que el tratamiento estándar. Participan cientos a miles de pacientes.
Cuando se cubren estos requisitos se garantiza una mayor probabilidad de éxito (Tran & Prasad, 2020), (Figura 3).
Reposicionamiento de fármacos contra el cáncer resistente a quimioterapia.
Los medicamentos reposicionados tienen diversas aplicaciones clínicas en la terapia del cáncer, como: monoterapia, terapia combinada, manejo de efectos adversos y sensibilización a la quimioterapia o a la radioterapia.
En décadas recientes se han aprobado exitosamente varios medicamentos para el tratamiento del cáncer, pero originalmente aprobados para indicaciones distintas, como los ejemplos mencionados. Sin embargo, surge la pregunta, ¿hay casos de éxito en reposicionamiento de fármacos contra el cáncer que son resistentes a otros fármacos?
Actualmente no existen fármacos quimiosensibilizantes contra el cáncer resistente clínicamente aprobados; no obstante hay algunos en ensayos clínicos en etapas avanzadas. A continuación, se describen solo los más importantes:
Antihipertensivos:
Hidralazina: en combinación con valproato (un fármaco estabilizador del estado de ánimo), se encuentra en estudios clínicos Fase II como tratamiento epigenético combinado, para revertir la resistencia a la quimioterapia en tumores sólidos de mama, cérvix y ovario (Candelaria et al., 2011).
Antidiabéticos:
Metformina: actualmente se encuentra en estudios de Fase III contra el cáncer de mama subtipo HER2+ resistente y el carcinoma hepatocelular (Goodwin et al., 2022; Piccart-Gebhart et al., 2016).
Antihelmínticos:
Niclosamida: como posible tratamiento contra el cáncer de próstata resistente a la terapia hormonal y combinado con abiraterona-prednizona (usados contra el cáncer de próstata). Se encuentra en estudios de Fase II (Burock et al., 2018).
Antifúngicos:
Itraconazol: en estudios de fase II, para el tratamiento del cáncer de ovario, resistente al Platino y cáncer de mama subtipo triple negativo (Tsubamoto et al., 2014).
Son múltiples y complejos los mecanismos moleculares identificados y descritos para cada fármaco reposicionado: no obstante, el reposicionamiento y la reutilización de fármacos proporciona una estrategia terapéutica práctica y poderosa para sensibilizar los distintos tipos de cáncer resistentes a los agentes quimioterapéuticos convencionales.
Es importante destacar que existen limitaciones que impiden una mayor eficiencia en el descubrimiento de nuevas funciones de los fármacos. Los factores frecuentes que limitan su desarrollo son los datos insuficientemente estructurados resultantes de estudios clínicos y preclínicos previos, por lo que se necesita el desarrollo de herramientas computacionales más potentes y la homogenización de estos datos para tener un enfoque más racional e identificar fármacos candidatos para tratar el cáncer resistente.
Lecturas recomendadas:
Burock, S., Daum, S., Keilholz, U., Neumann, K., Walther, W., & Stein, U. (2018). Phase II trial to investigate the safety and efficacy of orally applied niclosamide in patients with metachronous or sychronous metastases of a colorectal cancer progressing after therapy: the NIKOLO trial. BMC Cancer, 18(1), 297. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4197-9
Candelaria, M., Herrera, A., Labardini, J., Gonzalez-Fierro, A., Trejo-Becerril, C., Taja-Chayeb, L., Perez-Cardenas, E., de la Cruz-Hernandez, E., Arias-Bofill, D., Vidal, S., Cervera, E., & Duenas-Gonzalez, A. (2011). Hydralazine and magnesium valproate as epigenetic treatment for myelodysplastic syndrome. Preliminary results of a phase-II trial. Ann Hematol, 90(4), 379-387. https://doi.org/10.1007/s00277-010-1090-2
Chae, Y. K., Arya, A., Malecek, M. K., Shin, D. S., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, J. K., Platanias, L., & Giles, F. (2016). Repurposing metformin for cancer treatment: current clinical studies. Oncotarget, 7(26), 40767-40780. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8194
Goodwin, P. J., Chen, B. E., Gelmon, K. A., Whelan, T. J., Ennis, M., Lemieux, J., Ligibel, J. A., Hershman, D. L., Mayer, I. A., Hobday, T. J., Bliss, J. M., Rastogi, P., Rabaglio-Poretti, M., Mukherjee, S. D., Mackey, J. R., Abramson, V. G., Oja, C., Wesolowski, R., Thompson, A. M., . . . Parulekar, W. R. (2022). Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA, 327(20), 1963-1973. https://doi.org/10.1001/jama.2022.6147
Hofmarcher, T., Lindgren, P., Wilking, N., & Jonsson, B. (2020). The cost of cancer in Europe 2018. Eur J Cancer, 129, 41-49. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.01.011
Howell, A., & Howell, S. J. (2023). Tamoxifen evolution. Br J Cancer, 128(3), 421-425. https://doi.org/10.1038/s41416-023-02158-5
Pessetto, Z. Y., Ma, Y., Hirst, J. J., von Mehren, M., Weir, S. J., & Godwin, A. K. (2014). Drug repurposing identifies a synergistic combination therapy with imatinib mesylate for gastrointestinal stromal tumor. Mol Cancer Ther, 13(10), 2276-2287. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-0043
Piccart-Gebhart, M., Holmes, E., Baselga, J., de Azambuja, E., Dueck, A. C., Viale, G., Zujewski, J. A., Goldhirsch, A., Armour, A., Pritchard, K. I., McCullough, A. E., Dolci, S., McFadden, E., Holmes, A. P., Tonghua, L., Eidtmann, H., Dinh, P., Di Cosimo, S., Harbeck, N., . . . Perez, E. A. (2016). Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol, 34(10), 1034-1042. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.1797
Sirota, M., Dudley, J. T., Kim, J., Chiang, A. P., Morgan, A. A., Sweet-Cordero, A., Sage, J., & Butte, A. J. (2011). Discovery and preclinical validation of drug indications using compendia of public gene expression data. Sci Transl Med, 3(96), 96ra77. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001318
Tran, A. A., & Prasad, V. (2020). Drug repurposing for cancer treatments: a well-intentioned, but misguided strategy. Lancet Oncol, 21(9), 1134-1136. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30424-1
Tsubamoto, H., Sonoda, T., Yamasaki, M., & Inoue, K. (2014). Impact of combination chemotherapy with itraconazole on survival of patients with refractory ovarian cancer. Anticancer Res, 34(5), 2481-2487. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24778064
Weth, F. R., Hoggarth, G. B., Weth, A. F., Paterson, E., White, M. P. J., Tan, S. T., Peng, L., & Gray, C. (2023). Unlocking hidden potential: advancements, approaches, and obstacles in repurposing drugs for cancer therapy. Br J Cancer. https://doi.org/10.1038/s41416-023-02502-9
Yu, K., Basu, A., Yau, C., Wolf, D. M., Goodarzi, H., Bandyopadhyay, S., Korkola, J. E., Hirst, G. L., Asare, S., DeMichele, A., Hylton, N., Yee, D., Esserman, L., van ‘t Veer, L., & Sirota, M. (2023). Computational drug repositioning for the identification of new agents to sensitize drug-resistant breast tumors across treatments and receptor subtypes. Front Oncol, 13, 1192208. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1192208
Zhao, J., Xu, L., Sun, J., Song, M., Wang, L., Yuan, S., Zhu, Y., Wan, Z., Larsson, S., Tsilidis, K., Dunlop, M., Campbell, H., Rudan, I., Song, P., Theodoratou, E., Ding, K., & Li, X. (2023). Global trends in incidence, death, burden and risk factors of early-onset cancer from 1990 to 2019. BMJ Oncol, 2(1), e000049. https://doi.org/10.1136/bmjonc-2023-000049
*Foto de portada creada con la ayuda de Chat GPT
