Si observamos a nuestro alrededor, nos daremos cuenta que estamos rodeados por muchos organismos: aquellos que podemos observar a simple vista y otros que no vemos porque son muy pequeños, por lo que es necesario el uso de microscopios. Entre estos microorganismos se encuentran las bacterias, un conjunto muy grande de organismos unicelulares que tienen un papel muy importante en el lugar donde habitan.

Además, pueden representar beneficios como la producción de antibióticos o la fermentación de alimentos; aunque también desventajas, ya que un pequeño porcentaje de ellas pueden causar infecciones en el ser humano, otros animales, plantas, etcétera. En este artículo revisamos la investigación científica relacionada con el descubrimiento de Helicobacter, un género de bacterias asociadas con gastritis, cáncer gástrico y otros malestares sistémicos.

Antes de 1982: Primeras deducciones sobre Helicobacter pylori (H. pylori)

A fines de la década de 1970, el Dr. John Robin Warren trabajaba en el Hospital Royal Perth de Australia, cuando observó bacterias inusuales en las biopsias de pacientes con gastritis. Posteriormente, en 1979, el Dr. Barry James Marshall se integró al hospital, donde tuvo la oportunidad de conocer los trabajos de investigación en gastritis que realizaba el Dr. Warren. Así, desde 1981, colaboraron formalmente en diferentes estudios clínicos, obteniendo cultivos y probando antibióticos (Figura 1).

1982: Warren, Marshall y el shot de Helicobacter pylori

Gracias a los estudios que precedieron con al menos 100 biopsias de pacientes, se pudo encontrar una fuerte asociación entre bacterias del género Helicobacter con la gastritis crónica; sin embargo, estos hallazgos no lograron convencer a la comunidad científica. A pesar de ello, Warren y Marshall no se rindieron y finalmente pudieron cultivar el microorganismo a partir de biopsias de mucosa gástrica.

El siguiente paso fue establecer un modelo animal que simulara la infección; se eligió al lechón; tras varios intentos fallidos, ya que el animal no se infectaba, decidieron que era momento de autoexperimentar. En la actualidad, los científicos llevan a cabo sus experimentos en modelos animales, bajo consideraciones bioéticas para el cuidado y manejo de los mismos; se sabe que la autoexperimentación también ha estado presente a lo largo de la historia. Algunos ejemplos fueron: Erlic Metchnikoff, quien se inyectó sangre con espiroquetas causantes de fiebre recurrente, y Albert Schweitzer, quien experimentó con una vacuna no probada contra la fiebre amarilla para determinar los efectos secundarios.

No obstante, Marshall también se unió a esta lista cuando ingirió un shot que contenía la bacteria H. pylori, con la posterior presencia de síntomas: hinchazón y saciedad, así como disminución del apetito, mal aliento y vómito matinal acuoso sin ácido. Tras una endoscopía, se evidenció el cumplimiento de los postulados de Koch y una gastritis activa severa. Este experimento, aunque arriesgado, resultó clave para relacionar a H. pylori con la gastritis.

El descubrimiento de la etiología infecciosa de la gastritis representó una revolución en la patología digestiva, ya que todo el mundo pensaba que las bacterias no podían sobrevivir en el estómago y menos se creía produjeran tal daño generalmente asociado a la alimentación con comidas picantes, estrés, etcétera.

Las investigaciones científicas continuaron con la finalidad de conocer más sobre todas las implicaciones patológicas que esta bacteria tenía. Otra de las interrogantes era encontrar un nombre correcto para este microorganismo, por lo que se apoyaron de la experiencia de Martín Skirrow, quien trabajaba con Campylobacter. Fue gracias a esto que antes de llamarse Helicobacter, provisionalmente se le consideró parte del género Campylobacter, debido a sus similitudes como: forma espiral, capacidad microaerofílica, crecimiento en el mismo medio de cultivo y otras características bioquímicas (Figura 2).

En tanto que, el adjetivo pylori o pyloridis se asignó por su localización en la zona pilórica del estómago. Tiempo después, debido a otras particularidades patológicas y moleculares, un grupo de científicos determinó que se parecía más al género Helicobacter y entonces, pudo aceptarse el cambio a Helicobacter pylori.

2005: Llegó el Premio Nobel

Después de algunos años, el 3 de octubre de 2005, la Asamblea de los Premios Nobel en el Instituto Karolinska de Suecia galardonó a Robin Warren y Barry Marshall con el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por descubrir a H. pylori como una bacteria que infecta a las células gástricas presentes en el estómago, causante de gastritis, úlcera péptica y cáncer gástrico (Figura 3). Por su asociación con este último padecimiento, fue la primera bacteria reconocida como un carcinógeno tipo IV; posteriormente se comprobó experimentalmente que inducía cáncer en modelos animales.

2010: Ötzi, una momia infectada con Helicobacter pylori

Gracias al avance de la ciencia, se han desarrollado muchas técnicas para determinar la estructura de las poblaciones bacterianas y así conocer más sobre su evolución. En 1991, en los Alpes de Ötztal, Italia, a una altitud de 3200 m se descubrió un cuerpo congelado y momificado conocido como Ötzi, un hombre de hielo tirolés que databa del Neolítico tardío (hace 5200 años), lo que la convierte en la momia más antigua encontrada hasta la fecha.

Durante el 2010, debido al aniversario 20 de su descubrimiento, su cuerpo fue estudiado nuevamente y pudo obtenerse material gástrico, el cual se analizó con varios métodos y se determinó la presencia de H. pylori, aislando su genoma completo. Sin embargo, existen otros estudios donde se han identificado material genético y otros factores de virulencia bacterianos, tal es el caso de las momias andinas, precolombinas mexicanas, coreanas y canadienses. De modo que al parecer esta bacteria tiene un origen muy antiguo, convirtiéndola en una valiosa herramienta para investigar eventos demográficos ocurridos durante la prehistoria humana (Figura 4).

2023: Helicobacter pylori hasta nuestros días

Actualmente contamos con mayor información sobre H. pylori. Sabemos que es una bacteria Gram negativa, de forma helicoidal o espiral y con 2-6 flagelos en uno de sus polos. Su capacidad para infectar al ser humano es muy alta, estimándose que poco más de la mitad de la población mundial está infectada con esta bacteria, aunque sólo una minoría padece la enfermedad, y entre el 3 y 10% de los infectados experimentan úlceras pépticas.

Su relevancia patológica se debe a su asociación con enfermedades gástricas como la gastritis crónica, úlceras pépticas, linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y cáncer gástrico (Figura 5). Gracias a diversos estudios epidemiológicos se ha establecido una estrecha relación de la infección por H. pylori con enfermedades extragástricas como: metabólicas, cerebrales, autoinmunes, cardiovasculares, pancreáticas, etcétera. Sin embargo, aún se deben realizar extensas y profundas investigaciones para determinar las asociaciones directas y los mecanismos moleculares implicados.

Ante el actual incremento en la tasa de resistencia a antibióticos, que según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se ha convertido en una amenaza para la salud mundial, se dificulta el tratamiento de las infecciones bacterianas como H. pylori. Así, actualmente se estudian nuevos tratamientos efectivos para combatir la infección por esta bacteria, con la finalidad de evitar complicaciones gástricas y extragástricas, además de promover campañas sanitarias que limiten el uso indiscriminado de antibióticos.

En conclusión, resulta interesante conocer la historia que condujo al descubrimiento de la bacteria H. pylori, así como las dificultades a las que los científicos se han enfrentado, todo lo cual ha favorecido al desarrollo de las investigaciones actuales y eventualmente de las futuras, además de promover su aplicación en diversas áreas como la salud.

Referencias

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Foto d eportada: CC por Patho

Introducción

En medio del bullicio cotidiano y las decisiones alimenticias apresuradas, en ocasiones se anhela un atajo hacia una mejor salud y es aquí, donde entran en juego los famosos “superalimentos”. Éstos no deben confundirse con los “suplementos alimenticios”, puesto que estos últimos son productos procesados y destinados a complementar la dieta. Por su parte, los superalimentos no están compuestos por ingredientes mágicos ni se involucran dietas extremas; más bien, es el descubrimiento del valor nutricional que tienen los alimentos comunes y como esto pueden marcar la diferencia en nuestra calidad de vida basada en la alimentación. Muchos se han preguntado si los superalimentos ¿son simplemente alimentos nutritivos, o van más allá de esta categoría para convertirse en “medicamentos naturales”? Para ello, se debe explorar la dualidad de los superalimentos y cómo su inclusión en la dieta puede influir de manera significativa en la salud.

En numerosas ocasiones se ha repetido la importancia en el consumo de una dieta saludable, ya que, por el contrario, se podría enfrentar ante uno de los múltiples factores de riesgo en el desarrollo de enfermedades crónicas como la diabetes, padecimientos cardiovasculares, obesidad, hipertensión, entre otras; éstas se han convertido en un problema emergente a nivel mundial y que ocasiona un elevado gasto a los sistemas de salud. Particularmente en México, el panorama del desarrollo de enfermedades crónicas asociadas a la alimentación como la diabetes se torna complicado y no es muy alentador, puesto que, de acuerdo con datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT), en 2022 se estimó una prevalencia de prediabetes de 22.1% (equivalente a 17.6 millones de personas), mientras que la prevalencia de diabetes diagnosticada fue de 12.6% y la no diagnosticada, de 5.8%, resultando un total de 18.3% (equivalente a 14.6 millones de personas), cifra que va en aumento (Basto-Abreu et al., 2022). Es importante destacar que muchos de estos casos se encuentran estrechamente asociados a otras comorbilidades, en su mayoría derivadas de problemas alimenticios como el sobrepeso y la obesidad, inactividad física, dislipidemias, entre otras; no es un problema menor y requiere atención urgente.

En este sentido,  se genera un dilema, entre la búsqueda de una alimentación más saludable y una mejora en la calidad de vida, y es aquí, donde los superalimentos han emergido como estrellas destacadas en el escenario de la nutrición (Figura 1). Las diferentes presentaciones de estos productos son tan variadas que no sólo ocupan estantes en supermercados, sino que también se vuelven protagonistas en las redes sociales, asociándose incluso con personas influyentes y populares, pudiéndose encontrar numerosas conversaciones sobre nutrición y bienestar en diferentes medios de comunicación. La popularidad de estos productos va en aumento exponencial, además de las ganancias económicas que generan.

En medio de esta moda o tendencia por ser “fit” o sano, ha conllevado a que algunos alimentos se pongan de moda considerándolos “superalimentos”, y propiciando un gran auge en su consumo.  De acuerdo con estudios publicados en Frontiers in nutrition, el mercado global de superalimentos ha experimentado un crecimiento significativo, en el 2023 alcanzó un valor estimado de 169.24 millones de USD y se proyecta que para 2030 crecerá hasta 277.14 millones de USD, es decir tendrá un crecimiento entre el 7% y 8%. Por su parte, se estima que México representa un importante contribuyente al sector de los superalimentos, especialmente con productos como el aguacate, chía, nopal, cacao y el amaranto, los cuales tienen una alta demanda tanto local como internacional; particularmente, las exportaciones de aguacate han aumentado de manera sostenida en los últimos años superando los 2.3 millones de USD anuales. Este crecimiento ha sido impulsado como un engranaje perfecto que abarca una mayor concientización sobre la salud, el aumento de enfermedades crónicas, la demanda de alimentos nutritivos y la gran popularidad y mercadotecnia que se tiene en la actualidad estos superalimentos.

¿Superalimento, nutracéutico o alimento funcional?

Tanto en el ámbito de la nutrición como de la salud, en muchas ocasiones los términos como “superalimentos”, “nutracéuticos” y “alimentos funcionales” suelen ser utilizados de manera indistinta; sin embargo, cada uno de ellos posee diferencias importantes que vale la pena entender.

Superalimentos. Se refiere a alimentos naturales con una alta concentración de nutrientes como antioxidantes, vitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales. Su principal característica es que son alimentos enteros, ricos en nutrientes y no procesados o intervenidos.

Nutracéuticos. Son productos derivados de alimentos que no solo aportan nutrientes, sino que también tienen efectos terapéuticos. A diferencia de los superalimentos, los nutracéuticos suelen presentarse en forma de suplementos, capsulas o extractos que concentran un principio activo con un objetivo terapéutico específico.

Alimentos funcionales. Son aquellos que, además de nutrir, han sido modificados o enriquecidos para ofrecer un beneficio adicional para la salud. Estos alimentos pueden ser productos comunes enriquecidos con vitaminas, minerales, probióticos o fibra.

Aunque los tres términos están relacionados con el concepto de alimentación saludable, no deben confundirse entre sí. Cada uno juega un rol único en la dieta y en la mejora de la salud. Entender sus diferencias nos permite tomar decisiones informadas a la hora de seleccionar alimentos o suplementos que más se adapten a nuestras necesidades.

¿Qué son y cuántos superalimentos existen?

El término superalimento, se ha empleado para describir aquellos alimentos ricos en compuestos como fibras, antioxidantes o ácidos grasos, que otorgan beneficios específicos para la salud. Cabe mencionar que estas propiedades son inherentes al producto, es decir, son propios del alimento y no han sido procesados para agregarlos. Contrario a lo que la etiqueta podría sugerir, los superalimentos no son una categoría oficialmente reconocida y respaldada por la comunidad científica o las autoridades de salud; es más bien, un término de marketing que destaca a ciertos alimentos por sus características nutricionales excepcionales (Cobos y Díaz, 2023).

No existe una cifra específica sobre cuántos superalimentos existen en el mundo, puesto que cada día surgen nuevos datos en torno a este tema. Algunos de los más populares dentro del ámbito de la nutrición se enlistan en la Tabla 1, donde se incluye solamente algunos superalimentos con sus componentes, los cuales han sido blancos importantes de numerosas investigaciones por su importancia nutricional y porque, además, poseen propiedades farmacológicas estudiadas y reportadas (Cobos y Díaz, 2023; Barsby et al., 2021).

La quinoa, chía, espirulina, cúrcuma, espinaca, arándanos y ajo, por mencionar algunos, son superalimentos que aportan una amplia gama de beneficios para la salud. La quinoa, rica en proteínas, fibra y antioxidantes como flavonoides (quercetina y kaempferol) se destaca por su perfil nutricional completo que deriva propiedades farmacológicas como antiinflamatorio, antioxidante y regulador de colesterol; mientras que, las semillas de chía son una excelente fuente de ácidos grasos omega-3 y antioxidantes, que contribuyen a la salud cardiovascular. La espirulina, un alga azul-verde, ofrece un alto contenido proteico y antioxidantes como la ficocianina, lo que la convierte en un poderoso aliado para fortalecer el sistema inmunológico, así como numerosos efectos terapéuticos derivados de su potencial antioxidante. La cúrcuma, gracias a su compuesto activo curcumina, posee propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, y es conocida por sus beneficios en la salud digestiva. La espinaca, rica en vitaminas A, C y K, betacarotenos y hierro, promueve la salud ocular, ósea y previene la anemia. Los arándanos son célebres por su alto contenido de antocianinas, que ayudan a combatir el envejecimiento celular y mejorar la memoria. Por último, el ajo por su alto contenido de compuestos sulfurosos y antioxidantes, es conocido por sus propiedades antimicrobianas y su capacidad para mejorar la salud cardiovascular. Estos superalimentos se comercializan mayormente en su forma natural, pueden ser fácilmente incorporados a la dieta en diversas formas, ya sea en ensaladas, batidos, sopas o incorporados a cualquier receta, ofreciendo así una forma deliciosa y nutritiva de mejorar la salud general. No obstante, también se pueden encontrar en forma de bebidas, barras, snacks o dulces, como estrategia de marketing.

Alimentos con propiedades medicinales

La distinción entre alimentos y medicamentos suele ser clara, pero distinguir entre alimento y los superalimentos parecen confundir a los consumidores. Los alimentos son sustancias consumidas para proporcionar energía y nutrientes, mientras que los medicamentos están diseñados para prevenir, tratar o aliviar enfermedades. El ajo, por ejemplo, además de ser un condimento en nuestros platillos, contiene compuestos organosulfurados como la alicina, que posee propiedades antibacterianas y antioxidantes, ¿se debe considerar el ajo como un condimento o también como una forma de medicina preventiva?. La cúrcuma es otro ejemplo intrigante, su componente activo, la curcumina, ha sido objeto de numerosos estudios debido a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes; sin embargo, también es utilizada ampliamente como condimento en diversas comidas.

Entonces, ¿qué sucede cuando un alimento posee propiedades que van más allá de la nutrición?, en este caso son considerados superalimentos cuando se consumen de manera abundante o en cantidades suficientes con la finalidad de alcanzar una concentración significativa de sus compuestos bioactivos. Se sostiene que este consumo elevado permite observar posibles efectos medicinales debido a la mayor presencia de nutrientes, antioxidantes u otros compuestos beneficiosos.

Riesgos en el consumo de los superalimentos

A pesar de que los superalimentos a menudo se promocionan como alimentos muy saludables y “seguros” debido a su alto contenido de nutrientes y antioxidantes, se debe tener en cuenta que su consumo no está exento de riesgos, puesto que no existe una guía médica ni profesional que regule su consumo y, por lo tanto, algunos consumidores tienden a ingerirlos de manera indiscriminada.  Es por ello que se deben considerar algunos aspectos:

• Interacciones con medicamentos: algunos superalimentos pueden interaccionar con ciertos medicamentos. Tal es el caso de la espirulina, que puede interactuar con fármacos inmunosupresores; o bien, la col rizada que afecta la absorción de medicamentos anticoagulantes. Si se requiere administrar un medicamento de forma regular, es importante consultar a un profesional antes de incorporar importantes cantidades de superalimentos en la dieta.
• Reacciones alérgicas: algunas personas pueden desarrollar alergia a ciertos superalimentos. Por ejemplo, las personas alérgicas al polen pueden experimentar alergia a ciertos alimentos derivados de la miel. Por ello es importante conocer el propio cuerpo y leer las etiquetas de estos productos cautelosamente.
• Exceso de nutrientes: aunque sea poco común, el consumo a gran escala de ciertos superalimentos puede ocasionar un exceso de nutrientes. Tal es el caso de las vitaminas, por lo que resulta imprescindible mantener un equilibrio adecuado en la ingesta de nutrientes.
• Contaminación: superalimentos como las algas marinas o productos de importación, podrían estar expuestos a contaminación por metales pesados o microorganismos patógenos. En consecuencia, es importante adquirir estos superalimentos de fuentes confiables y asegurarse de que se encuentren certificados por seguridad alimentaria.

Desafíos de los superalimentos

La inclusión segura de algunos alimentos en el mercado como superalimentos, presenta desafíos importantes, que deben abordarse para garantizar para garantizar la utilidad; algunos de estos son:

• Evaluación de la seguridad: es fundamental realizar estudios de manera exhaustiva para evaluar la toxicidad, alergenos, intolerancias alimentarias y efectos adversos a largo plazo.
• Investigación nutricional: se debe determinar el perfil nutricional de los nuevos productos y como se integran con otros alimentos en la dieta. Además del estudio clínico y epidemiológico para respaldar sus beneficios nutricionales y fisiológicos.
• Regulación y normativas: debe de cumplir con las normas de seguridad alimentaria establecidas por organismos gubernamentales de cada país, incluyendo las regulaciones sobre etiquetado y comercialización, garantizando que los consumidores reciban información clara y precisa.
• Sostenibilidad: es relevante considerar el impacto ambiental y la sostenibilidad de la producción, así como su viabilidad a largo plazo y la necesidad de prácticas agrícolas sostenibles.
• Educación y divulgación: se debe de informar al público en general sobre los beneficios, riesgos y el valor nutricional asociados a la correcta inclusión en la dieta, evitando el sobreconsumo y/o el uso como sustituto de alimentos esenciales.
• Monitoreo post-comercialización: establecer sistemas de vigilancia para monitorear la salud pública y detectar efectos adversos después de que el producto se ha introducido al mercado. Además, es necesario tener una regulación sobre el costo en el mercado de estos productos, evitando así, que sean sobrevalorados haciéndolos poco accesibles a la población en general.

Conclusión

Es preciso reconocer que, a lo largo de la historia, el ser humano ha realizado un gran esfuerzo por la implementación de muchos alimentos o remedios tradicionales con la finalidad de mejorar la salud; sin embargo, no son medicamentos en un sentido tradicional. Por su parte, a diferencia de los medicamentos, los superalimentos no están diseñados para tratar o curar enfermedades específicas, si no que forman parte de la dieta.

Es fundamental tener en cuenta que ningún alimento por sí solo puede reemplazar la importancia de una atención médica adecuada y la consulta con profesionales de la salud; de igual forma, el consumo de algún alimento de manera individual puede considerarse un sustituto de una dieta variada y equilibrada. Cuando un alimento se consume como un superalimento o en demasía, debe de considerarse que el exceso de los componentes presentes en estos alimentos pudiese tener beneficios al organismo, pero también pueden presentarse efectos o alteraciones no deseadas que pudiese desencadenar algún daño al individuo.

Al abordar la pregunta inicial sobre si los superalimentos son alimentos o medicamentos, podemos concluir que no son medicamentos, ya que no poseen una forma farmacéutica, ni cuentan con un registro que avale su uso como tal. En cambio, se trata de alimentos naturales con grandes propiedades terapéuticas.

Referencias  

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El hierro o fierro (Fe) es el cuarto elemento más abundante sobre la Tierra, asociado con la vida por ser un nutriente esencial para la mayoría de los seres vivos; sin embargo, es poco soluble y puede ser altamente tóxico cuando está libre (no unido a proteínas o agentes quelantes). Desde bacterias hasta mamíferos, las células han desarrollado estrategias para mantener el hierro libre al nivel más bajo posible para evitar su toxicidad, en concentraciones que les permitan realizar sus múltiples funciones y en forma soluble. En esta regulación del hierro participan moléculas especializadas, sobre todo proteínas, para su adquisición y transporte a todas las células (transferrina, lactoferrina). Otras funciones las realizan las hemoproteínas para el transporte de electrones (citocromos) y de oxígeno (hemoglobina y mioglobina), el metabolismo (enzimas que requieren hierro para su actividad) y el almacenamiento de hierro (ferritina). El hierro es necesario en el metabolismo energético al formar parte de la aconitasa mitocondrial y de proteínas hierro-azufre, así como en la síntesis de ADN. La transferrina (Tf) fue evolutivamente desarrollada para la captación de hierro férrico. Además, al capturar el hierro, impide que los patógenos lo adquieran para sobrevivir, colonizar e invadir al hospedero.

Sin embargo, los patógenos pueden relacionarse en dos formas con Tf, si ésta no tiene hierro (apoTf) puede ser microbiostática, aunque si tiene hierro unido (holoTf), esta proteína puede ser utilizada como fuente de hierro para su crecimiento. La capacidad de utilizar el hierro de las proteínas está relacionada directamente con su virulencia. Los organismos más virulentos pueden crecer en presencia de holoTf aunque ésta tenga poca cantidad de hierro, mientras que los menos virulentos son inhibidos por apoTf.

Debido a que el hierro tiene muy baja biodisponibilidad y existe deficiencia de éste en la alimentación de la mayoría de la población, se considera un problema de salud pública. Para contrarrestar esta carencia, se han hecho esfuerzos para proporcionar hierro sobre todo a niños y mujeres embarazadas, fortificando los alimentos con sales de hierro. No obstante, el exceso al que se está exponiendo a las personas y a los microorganismos que viven en ellas, podría llegar a ser un problema en la carrera evolutiva de la relación hospedero-parásito y aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas.

La concentración de hierro en suero permanece en equilibrio con la concentración de hierro almacenado en el hígado. Del hierro que se consume en la dieta (15 mg diarios aproximadamente), solo el 10% se absorbe en el intestino delgado. Una vez que se encuentra dentro de las células, su destino depende de la cantidad dentro de ellas. Si requiere ser exportado, será transformado por ferroxidasas de su forma ferrosa a la férrica, para que la Tf lo una en la mucosa intestinal y lo transporte hacia las células del organismo que requieran hierro. En la Figura 1 se muestra la estructura tridimensional de la Tf. La molécula presenta un surco profundo que contiene el sitio de unión de este elemento y del anión carbonato, que le ayuda a unir el hierro.

La transferrina puede unir dos iones de hierro férrico, pero normalmente solo del 20 al 40% de los sitios de unión están ocupados por hierro. El porcentaje de saturación de Tf es un indicador del estado general de hierro en el organismo; una Tf saturada al 100% denota que existe una sobrecarga de hierro. Las células del organismo que tienen necesidad de hierro presentan un receptor para Tf en la superficie celular, el cual está en cantidad proporcional a su necesidad. Cuando la Tf férrica (holoTf) se une a su receptor, se internaliza en la célula dentro de endosomas de reciclaje.

El ciclo de la Tf humana consta de la internalización del complejo holoTf-receptor, la liberación del hierro dentro del endosoma por el pH ácido de este organelo y el reciclaje del complejo apoTf-receptor (sin Fe) hacia la superficie celular. A pH neutro, apoTf se disocia del receptor y se recicla para la obtención de hierro. El receptor puede ser liberado a su forma soluble hacia el espacio extracelular. Solo el hierro férrico es transportado hacia el citoplasma o a la mitocondria. Debido a su citotoxicidad, el hierro se une a proteínas chaperonas que lo transportan hacia la ferritina, una proteína intracelular que puede almacenar hasta 4,500 átomos de Fe.

Transferrina y Entamoeba histolytica

Entamoeba histolytica (Fig. 2) es un protozoario parásito que afecta al 10% de la población mundial, causando amibiasis. Es una infección de muy alta prevalencia que se presenta con varios grados de severidad, desde una infección asintomática hasta la invasión de varios órganos. Esta infección causa la muerte de 40,000 a 100,000 personas por año por amibiasis invasiva y de más de 55,000 por amibiasis intestinal aguda. Esta enfermedad es más común en áreas tropicales donde pueden existir condiciones de hacinamiento e insalubridad, siendo mucho más común en África, México, India y algunos países de Sudamérica. En México, hasta el año 2000 la incidencia de amibiasis intestinal fue de 5000 casos por cada 100,000 habitantes, anualmente.

Los síntomas de la amibiasis intestinal consisten en dolor abdominal y colitis, con presencia de moco y sangre en heces (disentería). Durante la infección, las amibas pueden viajar hacia el hígado y producir absceso hepático, enfermedad que lleva a más de 10 mil casos al año en algunos estados de la República Mexicana (como Sonora, con 13.4%; Sinaloa, 11.37% y Nayarit, 10.11% por ejemplo). La infección puede alcanzar pulmón y cerebro. Existe otra amiba morfológicamente similar, Entamoeba dispar, que infecta al ser humano y vive como comensal en el intestino, ocasionando infecciones generalmente asintomáticas.

El ciclo de vida de E. histolytica es muy sencillo, consta de dos fases, quistes infectivos y trofozoítos invasivos. El parásito requiere de hierro para sobrevivir dentro de su hospedero. Al encontrarse en concentración muy baja y la mayoría unido a proteínas, no consigue hierro suficiente para su crecimiento, por lo que este parásito ha desarrollado varios mecanismos para obtenerlo. En respuesta, el hospedero ha perfeccionado la forma de mantener al hierro lejos del alcance de la amiba.

En el proceso de colonización e invasión, E. histolytica encuentra diferentes condiciones ambientales y varias proteínas ferrosas o férricas para alimentarse. Durante la invasión del intestino y tejidos, el parásito enfrenta a la lactoferrina, proteína que une hierro en la mucosa intestinal. También cuenta con el hierro contenido en las células de descamación, además de eritrocitos y células apoptóticas y necróticas en el caso de invasión. En el hígado, el hierro se encuentra en altas concentraciones en forma intracelular almacenado en ferritina, que también puede ser fuente de hierro para la amiba. En el torrente sanguíneo, durante la invasión de otros órganos y tejidos, tiene acceso al hierro de hemoglobina al romper los eritrocitos y al de la holoTf en el plasma. En este proceso de invasión la obtención de hierro de holoTf es indispensable, pues no hay otra fuente de hierro extracelular libre. En nuestro laboratorio, hemos encontrado que este parásito tiene altos requerimientos de Fe (80-100 µM); es necesario adicionarle citrato férrico al medio de cultivo para su crecimiento in vitro. Cuando investigamos si es capaz de usar holoTf humana como única fuente de hierro, se encontró que la utiliza y además puede crecer al mismo nivel que con citrato férrico.

Este resultado nos llevó a la búsqueda de alguna proteína de unión o un receptor para holoTf humana en E. histolytica. Para identificar esa proteína, se hicieron experimentos de microscopía confocal, inmunotransferencia y citometría de flujo, con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de Tf humana.  Curiosamente, este anticuerpo identificó una proteína en la superficie celular del trofozoíto. Cuando se colocó al parásito en presencia de holoTf, internalizó el complejo (receptor-holoTf) dentro de vesículas cubiertas de clatrina. Es notable que el receptor no mostró afinidad por apoTf y, por tanto, ésta no se internalizó.

El receptor amibiano que reconoce holoTf humana es una proteína multifuncional, pues participa en el metabolismo fermentativo de la glucosa y se une a proteínas de la matriz extracelular, como fibronectina. Posteriormente se purificó por inmunoprecipitación y se identificó por espectrometría de masas como la enzima acetaldehído/alcohol deshidrogenasa-2 (EhADH2). Este receptor es específico de holoTf, ya que no une lactoferrina, una proteína de la familia de las Transferrinas, que tiene 60% de homología con Tf a nivel de aminoácidos.

En experimentos de cinéticas de unión de holoTf a la superficie amibiana, se encontró que la unión depende de la temperatura (37 °C) y de la concentración de holoTf, ya que, si la concentración de holoTf es alta, el receptor se satura y no la internaliza. La holoTf ingresa junto con el receptor. Una vez que la enzima/receptor ha unido holoTf, se activa el sistema celular de señales para que el complejo se internalice y sea conducido primeramente hacia los endosomas tempranos, donde la holoTf libera el hierro y es muy probable que el receptor se recicle hacia la superficie (Fig. 3). A diferencia del receptor humano, en la amiba la apoTf resultante llega finalmente a los lisosomas, pues se observó co-localización de apoTf y un anticuerpo que reconoce un marcador de lisosomas. La apoTf fue degradada, aunque todavía no se conoce qué proteasas llevan a cabo la degradación.

Por ello la importancia de conocer y estudiar las proteínas receptoras de holoTf en parásitos. Durante una infección sistémica, hay una correlación con cambios en el estado general del hierro en el organismo debido a alguna condición patológica, lo que manifiesta la importancia del hierro en las infecciones.

Transferrrina, Entamoeba histolytica y factores de virulencia

La relación entre la obtención del hierro y la expresión de los factores de virulencia ha sido poco estudiada en E. histolytica. Hasta el momento, se sabe que el hierro es necesario para la secreción del amebaporo, que es el conjunto de proteínas amibianas que hacen poros en las células del hospedero, destruyéndolas.

El hierro también participa de manera muy importante en la expresión de lectinas de adhesión a las células y la actividad de las proteasas sobre diferentes proteínas del hospedero. Todas estas son acciones importantes para la virulencia de la amiba, su adhesión y el daño que causa a las células para iniciar la colonización.

La internalización de holoTf y la liberación del hierro dentro del citoplasma, permiten que se lleve a cabo una serie de señales dentro de la amiba, que promueven el crecimiento y la división celular. Al tener las condiciones adecuadas para sobrevivir, los factores de virulencia se pueden expresar adecuadamente.

Es de destacar la importancia que ha tenido el hierro para la amiba a través del tiempo, pues al mantener una relación tan estrecha con el hospedero, el parásito ha desarrollado mecanismos de obtención de este elemento muy eficientes, que ponen a prueba los sistemas desarrollados en los mamíferos para mantenerlo alejado de los patógenos. La sobrevivencia de los parásitos dentro de su hospedero requiere de la habilidad para identificar y responder a los retos del medio ambiente, que enfrentan para continuar evolucionando junto con el ser humano.

El mecanismo de obtención de hierro en E. histolytica (Fig. 4) y las proteínas que participan, son lo suficientemente diferentes a lo observado en los mamíferos, por lo que pueden ser tomados en cuenta para propósitos terapéuticos. Del mismo modo, al bloquear el receptor para evitar el reconocimiento y la unión de holoTf, podría ser un buen método de control profiláctico de la infección, al evitar que E. histolytica obtenga el hierro indispensable. En resultados preliminares del laboratorio, se observó que el receptor amibiano para holoTf es reconocido por sueros de pacientes con amibiasis, de modo que se generan anticuerpos contra esta proteína. Este resultado sugiere que podría utilizarse para desarrollar una vacuna que impida la infección o para bloquear la obtención de hierro por parte del receptor y por tanto su internalización.

Agradecimientos

Agradecemos el apoyo técnico para el uso y obtención de las imágenes de microscopía confocal a la Dra.  María Asunción Cabañas Cortés.

Bibliografía

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Introducción

El chile es una de las bases de la gastronomía mexicana. Se consume fresco o procesado. Entre los principales procesos que se aplican para su transformación, se encuentran la acidificación, el secado, el tostado y el ahumado. Este último tiene relevancia económica en algunos estados del país, principalmente en el estado de Chihuahua que, a través del ahumado del jalapeño rojo, se ha convertido en el máximo productor de chile chipotle.

El chile chipotle es un producto ahumado popular entre los consumidores en el país y cada día es más conocido en mercados internacionales, por su distintivo sabor y aroma en la elaboración de platillos y productos comerciales. Estas características provienen de un proceso de ahumado artesanal, que es operado en condiciones variables.

Debido al poco control en el proceso, se conduce a la formación de compuestos indeseables que afectan la comercialización de este producto. Además, los tiempos largos de procesamiento requeridos, derivan en altos consumos de combustibles fósiles y emisiones contaminantes. En este artículo de divulgación se busca informar al lector respecto a la relevancia del chile chipotle en los mercados nacionales e internacionales, su proceso de obtención y los retos que éste representa.

Capsicum en México

La palabra “chile” es el nombre común de cualquier especie de Capsicum spp. en México, América Central y el suroeste de Estados Unidos. El chile fue uno de los principales alimentos utilizados por la sociedad humana desde hace miles de años. Ha sido empleado en gran medida como hierba, especia, pigmento e incluso en el tratamiento de ciertos trastornos de la salud (Antonio et al., 2018; Salehi et al., 2018; Mohd Hassan et al., 2019).

La producción y consumo del chile se ha extendido ampliamente por el mundo, formando parte de una gran variedad de platillos. Este alimento es reconocido por sus sabores únicos, ya sean picantes, picantes dulces y a veces, agrios. Además, es una fuente equilibrada de la mayoría de los nutrientes esenciales, tales como: minerales, provitamina A, vitaminas C y E, carotenoides y compuestos fenólicos y capsaicinoides, estos últimos responsables de producir su “picor” (Olatunji & Afolayan, 2018; Kantar et al., 2016).

El género Capsicum spp. de las familias de las solanáceas es el más importante económicamente. Entre las cinco especies cultivadas reconocidas de este género se encuentran: C. chinense, C. annuum, C. pubescens, C. baccatum y C. frutescens (Aguirre-Mancilla et al., 2017; Salehi et al., 2018). La mayoría de los tipos de chile rojo, anaheim, serrano, cayena, pimiento morrón verde, pimiento morrón rojo, jalapeño, paprika, piquin y chile bola pertenecen al género Capsicum annuum (Figura 1) (Palevitch & Craker, 1996).

En México existe una gran gama de chiles producidos, donde el chile jalapeño es la variedad más importante, dada su producción y consumo (SAGARPA, 2016).

Chile chipotle

Los chiles secos son muy populares en México, dadas las propiedades de aroma y sabor que adquieren después del deshidratado (Figura 2). Sin embargo, a través del ahumado se logra una absorción de componentes del humo, que imparten el aroma y el sabor característico del chile chipotle, que combinado con una deshidratación favorece la obtención de un producto con una vida de anaquel aceptable.

El chile chipotle se obtiene a través del ahumado de chiles jalapeños rojos (último estado de maduración), durante largo tiempo de proceso logrando sus características sensoriales (Gómez-Moriel et al., 2012) apreciadas por los consumidores. La palabra chipotle deriva del Náhuatl “chili” que se refiere a fruto picante, y “poctli” que significa ahumado. México es uno de los principales productores de chile jalapeño y el principal productor a nivel internacional de chile chipotle (NMX-FF-108-SCFI-2007).

En México la regulación de este producto se deriva de la NMX-FF-108-SCFI-2007 “PRODUCTOS ALIMENTICIOS – CHILE CHIPOTLE O CHILPOTLE (Capsicum annuum) – ESPECIFICACIONES Y MÉTODOS DE PRUEBA”, donde se establece que: el chipotle de calidad primera se subdivide en 2 categorías (claro y oscuro) y acorde a su tamaño (tipo I o jumbo, tipo II, tipo III y tipo IV), y debe cumplir las siguientes especificaciones: pungencia (5500-40000 unidades Scoville), tamaño (tipo I: 8 cm mínimo, tipo II: 6.2-7.9 cm, tipo III: 5.0-6.1 cm y tipo IV: 2.5-4.9 cm), color: rojo claro y rojo oscuro, respectivamente, humedad: ≤ 18%, sabor: ahumado característico, materia extraña: ≤ 1.0%, pedacería: ≤ 2.5%, contenido de fenoles: ≥75 ppm, color: L* (20-24), a* (18-23) y b* (10-13). Para las especificaciones microbiológicas el conteo de Salmonella y E. coli debe ser ausente.

Productos alimenticios a base de chipotle 

Dadas las características sensoriales del chipotle, el número de platillos que lo incluyen es cada vez mayor, y su presencia en el anaquel de los supermercados es muy variada. En el escaparate podemos ver desde salsas, aderezos, snacks, sazonadores, incluso tortillas, pastas, sopas instantáneas, embutidos, carnes, quesos, productos como el tofu, hummus, mermeladas empleando como atractivo el sabor del chipotle. Además este producto es el ingrediente que no puede faltar en la cocina mexicana, ya sea para la preparación una rica salsa o consomé, o algo más elaborado como unas flautas, un estofado y sin faltar, unos sabrosos tacos (Figura 3).

El empleo de este chile en los alimentos procesados como los preparados en la cocina, ha hecho crecer enormemente el mercado del chipotle, representando una oportunidad para su comercialización en el mercado nacional y de exportación.

Producción de chile chipotle en México

En el centro-sur de Chihuahua, en México, hay una región semiárida donde se cultiva y comercializa el chile jalapeño como producto fresco. Anualmente se cosechan en el estado 8 mil toneladas de chiles verdes y la derrama económica por su venta como chipotle es de 765 millones de pesos.

Chihuahua es el primer productor de chile chipotle con un 70% encima de los otros estados que lo producen en la república; el 30% de lo que se produce se exporta a Estados Unidos (González, 2022). Los principales municipios productores son Camargo, Casas Grandes, San Buena Aventura, Delicias, Jiménez y Meoqui.

En el mundo no hay otra zona con una presencia similar en el mercado de este producto; se han hecho muchos intentos en otros países de América del sur y Asia, los cuales no compiten con las características como el sabor, textura, picor, ahumado, que están dentro de las normas mexicanas de elaboración.

Las variedades e híbridos de chile jalapeño que mejor se adaptan a las condiciones de la región son: H. Tula, H. Imperial, H. Perfecto, H. Marajá, H. Compite, H. Chipo, V. Apache, V. Isabel y V. Súper (Báez-Iracheta et al., 2015). Una parte importante de la cosecha de estos chiles se madura (chiles jalapeños rojos) y son empleados para industrialización, mientras que otra parte de estos chiles jalapeños rojos, se procesa como chile chipotle. De manera general, su producción se lleva a cabo en hornos al aire libre, donde los chiles jalapeños rojos son colocados en los hornos ahumadores (Figura 4) donde se quema la madera para permitir que los gases de combustión atraviesen la cama de chiles en proceso, causando la absorción de componentes del humo y su deshidratación (Valdez-Cardenas et al., 2023).

El proceso de ahumado-deshidratado, en estas condiciones, es llevado a cabo en periodos de hasta 7 dias y el producto resultante, presenta un sabor ahumado particular con un color rojo oscuro brillante (Figura 5), a bajos niveles de humedad (menor al 18%) (Olivas-Vargas, 2003).

Cadena de producción de chile chipotle

La figura 6 muestra las etapas del proceso artesanal de producción de chile chipotle. Las materias primas son chiles jalapeños rojos, que corresponden a los últimos cortes del cultivo que se realizan en planta, cuando el chile se encuentra en las últimas etapas de maduración (chiles rojos). El jalapeño rojo es transportado en arpillas o sacos a los campos chipotleros en donde es colocado en los hornos y distribuido sobre un soporte de madera hasta formar una cama o lecho de chiles de aproximadamente 30 cm de altura.

Una vez formadas estas camas, los hornos se encienden, empleando como combustible maderas duras (maderas no coníferas) o blandas (maderas coníferas) (Varlet et al., 2010), o una combinación, según la disponibilidad en la región. Dentro de las principales maderas empleadas se encuentran el nogal, mezquite, pino y álamo. Esta maniobra es regulada por los operadores a lo largo del proceso, suministrando la madera constantemente a los hornos.

Asimismo, el operador realiza periodicamente “volteos” de los chiles, para garantizar el contacto con el humo, y la homogenización del ahumado. Este proceso demanda tiempos de exposición de 4-7 días, dependiendo de la carga de chiles jalapeños. El indicador para los operadores de cuándo el proceso concluye es la apariencia del chile dictada por el contenido de humedad. Cuando adquiere una tonalidad oscura y textura quebradiza como se muestra en la figura 6, se puede decir que está listo para retirarse y continuar con las siguientes etapas de la cadena de producción (comercialización). El proceso es relativamente simple, puesto que no se establecen regulaciones durante su ejecución. Sin embargo, esto conduce a una variabilidad de la calidad del chile chipotle, que podría limitar su comercialización.

Durante la produccion de chile chipotle, el ahumado representa una de las etapas de mayor importancia, debido a que conduce a cambios que se relacionan con los atributos de aroma, sabor, color y textura. Estos atributos se hacen notorios en el ahumado, cuando ocurre una ligera cocción de este fruto, presentándose una marcada absorción de diversos componentes del humo en el tejido del chile, los cuales son relacionados a la impartición de las características sensoriales mencionadas.

Mientras ocurre la cocción de los chiles, la deshidratación de los alimentos es inducida por la evaporación del agua, provocando que los nutrientes se concentren y se minimice el crecimiento microbiano, extendiendo la vida en anaquel del producto (Palermo et al., 2013).

La combustión de la madera empleada para producir humo genera cientos de compuestos sólidos, líquidos y gaseosos, que difieren en el punto de ebullición, la solubilidad, las propiedades químicas y el papel que juegan en el ahumado de los alimentos. Más de 400 compuestos volátiles han sido reportados en el humo; la mayoría de ellos identificados, incluyendo 48 ácidos, 22 alcoholes, 131 carbonilos, 22 esteres, 46 furanos, 16 lactonas, 75 fenoles y 50 compuestos diversos (Soldera et al., 2008). La madera está constituida por celulosa, hemicelulosa y lignina; ésta última es considerada el esqueleto del ahumado, debido a que los productos de degradación durante la combustión son los compuestos fenólicos. La figura 7 muestra los principales compuestos responsables de las carácterísticas sensoriales en el ahumado. Los fenoles como el o-cresol, m-cresol, p-cresol, guaiacol y catecol, son los responsables del sabor y aroma, y contribuyen a las propiedades antimicrobianas, antioxidantes y de color. El eugenol, el siringol y el 4-metilsiringol son los compuestos más importantes para mejorar las propiedades del sabor. Los derivados de furanos y furfurales imparten notas de sabor afrutadas, acarameladas y dulces a los alimentos y ayudan a suavizar el sabor ahumado muy pronunciado (Xin et al., 2020)..

Además, durante el ahumado se favorece la reacción de Maillard, donde los grupos carbonilo de las cetonas y los aldehídos interactúan con los grupos amino de los aminoácidos para formar los compuestos que contribuyen al color marrón de los productos ahumados (Mbougueng et al., 2020). Mientras que otros compuestos volatiles como los fenólicos, el ácido acético y los carbonilos tienen individualmente actividad antimicrobiana, pero su efecto combinado es superior (Racovita et al., 2020).

La presencia variada de los componentes del humo también depende de la temperatura de degradación térmica de la madera. Después de la liberación de agua (aproximadamente 120 °C – 150 °C), las reacciones de degradación de los componentes de la madera ocurren entre 200-250 °C y 280-320 °C para la hemicelulosa y la celulosa respectivamente, mientras que la lignina a 400 °C (Varlet et al., 2010). Por ello, resulta importante el monitoreo de este parámetro durante el ahumado de chipotle, para garantizar un perfil de componentes en el humo constante.

Además, debido a que durante el ahumado artesanal del chile chipotle no existe regulación de la temperatura, la combustión podría superar los 500 °C y brindar diferentes perfiles de componentes que se verán reflejados en la calidad sensorial y nutricional de alimentos (Sikorski & Sinkiewicz, 2014), incluso podría propiciar la formación de componentes tóxicos como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), como naftaleno, criseno, fluoranteno, benzo(b)fluoranteno, antraceno, benzo(a)antraceno, pireno, benzo(a)pireno y las formas alquiladas/oxidadas de estos componentes, como antraquinona, que han sido asociadas con posibles efectos cancerígenos (Figura 8) (Conde et al., 2005; IARC, 2012).

La hemicelulosa en maderas duras está compuesta principalmente por pentosanos, mientras que la hemicelulosa en maderas blandas está compuesta principalmente por hexanos. La descomposición térmica de los pentosanos aporta un mayor número de furanos mientras que los hexanos podrían añadir una mayor cantidad de HAP, de ahí la limitación del uso de maderas blandas para ahumar (Varlet et al., 2010).

Limitaciones en la producción de chile chipotle

Los hornos chipotleros artesanales constituyen una fuente importante de ingresos y de empleos para el estado de Chihuahua (Figura 9). Sin embargo, han estado envueltos en una polémica debida al alto costo ambiental que representan, tanto en tala de bosques como en contaminación emitida. Estos factores afectan las políticas actuales sobre el cambio climático y la deforestación (Saiguran-Seuri, 2016), por lo que la situación demanda a los productores a realizar cambios o innovaciones para la implementación de estrategias que permitan aminorar el impacto ambiental que ocasiona el proceso actual.

Algunos intentos para minimizar el empleo de combustibles fósiles y aminorar la contaminación ambiental han sido implementados a través de algunas estrategias, como el empleo de humo líquido. Sin embargo, los chipotles resultantes no han sido aceptados por los consumidores, por la pérdida de algunos atributos sensoriales en el producto.

En el ahumado artesanal para la obtencion del chipotle, la falta de control del proceso y los efectos que tiene sobre su comercialización, requiere la innovación y el diseño de un proceso sustentable con la ejecución de programas de buenas prácticas tanto agrícolas como de manufactura, ya que se podría reducir en gran medida los riesgos microbiológicos, físicos y químicos durante el procesamiento. Además, podría coadyuvar para el establecimiento de la trazabilidad del producto y tener un mejor control.

El registro y control de factores de proceso como tipos de madera, tiempos, temperaturas, humedad, resultarían en productos con calidad uniforme y la reducción de la presencia de componentes tóxicos provenientes del humo. Por último, y no menos importante, el cumplimiento de las normativas laborales de higiene y seguridad, incluyendo la protección de la integridad del trabajador, promoverían un ambiente laboral seguro y óptimo (Ávila-Quezada et al., 2009).

Conclusiones

El chile chipotle ha sido empleado en la cocina mexicana e internacional exitosamente, y ha permitido el desarrollo de platillos típicos o participado como ingrediente en la formulación de otros productos. La mejora de su calidad y procesos de producción representa un área oportunidad para seguir posicionándolo como un producto mexicano auténtico. Este proceso genera fuentes de empleo en las zonas de producción y valor agregado a materias primas que se producen en nuestro país.

Sin embargo, es apremiante cubrir la serie de detalles que del proceso artesanal derivan, que conduzcan al desarrollo de investigaciones para la innovación y diseño de un proceso sustentable, con el fin de no sólo minimizar la quema de combustibles fósiles para disminuir la tala de árboles y emisión de contaminantes, sino también para la producción de un alimento seguro sin afectar los atributos sensoriales y de aceptabilidad por los consumidores. Atendiendo estas limitantes se favorecerá la comercialización de este producto en los mercados domésticos y de exportación, para mayor beneficio de productores y de las zonas de producción.

Referencias

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Foto de portada: BlackRiv (pixabay.com)

Espondiloartritis

Las Espondiloartritis (EspA), también llamadas espondiloartropatías, son un grupo de enfermedades que estudia y trata la reumatología y que se agrupan por compartir características clínicas, genéticas, epidemiológicas, fisiopatológicas y de respuesta terapéutica. Clásicamente, este grupo incluye a la espondilitis anquilosante, la artritis reactiva, la artritis psoriásica, la artritis relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal y la EspA indiferenciada (1).

En la actualidad se reconoce a las EspA como una sola enfermedad o entidad clínica y los pacientes se clasifican en EspA axial o periférica en función de los síntomas predominantes. La EspA axial se caracteriza por síntomas en la columna vertebral y articulaciones sacroilíacas que incluyen dolor de espalda y rigidez matutina en la columna, mientras que los síntomas de la EspA periférica son esencialmente en las extremidades e incluyen la presencia de oligoartritis principalmente en los miembros inferiores, entesitis o dactilitis (dedos en salchicha).

Como su nombre lo indica, la inflamación articular es característica en las EspA, y en etapas más avanzadas, genera crecimiento anormal del hueso, lo que puede ocasionar anquilosis, que es la fusión ósea en los espacios articulares y, en consecuencia, reducir parcial o totalmente la capacidad de movimiento de la articulación. Los pacientes con espondilitis anquilosante, presentan proyecciones óseas llamadas sindesmofitos, que se desarrollan a lo largo de los ligamentos de la columna vertebral, específicamente en las articulaciones intervertebrales, y que son una característica radiográfica distintiva de la enfermedad, a la que comúnmente se denomina “columna en caña de bambú” (2).

El carácter heterogéneo de las manifestaciones clínicas y los subtipos incluidos en las EspA dificultan su diagnóstico, el cual no es sencillo y puede retrasarse muchos años, debido en parte a que los síntomas que presentan una proporción de pacientes son inespecíficos e intermitentes, además, el paciente no suele buscar atención médica especializada, entre otros factores, por la escasa difusión que este grupo de enfermedades tiene. La introducción de la resonancia magnética de la columna ha mejorado sustancialmente el diagnóstico temprano, ya que la enfermedad puede detectarse antes de que se desarrollen daños estructurales visibles en las radiografías.

El manejo de las EspA a menudo requiere un enfoque coordinado entre médicos reumatólogos y otros especialistas como dermatólogos, gastroenterólogos, oftalmólogos, cardiólogos, radiólogos y fisioterapeutas, ya que las distintas manifestaciones clínicas de cada paciente, determinan la selección del tratamiento en forma individualizada.

El objetivo principal del tratamiento en las EspA, es mejorar la calidad de vida reduciendo la intensidad de los síntomas, y controlar la inflamación generada por la enfermedad para mantener un estado de salud a largo plazo. La prevención de la proliferación ósea para la preservación de la función articular, es hoy en día el mayor desafío del tratamiento, toda vez que los medicamentos actuales son efectivos para controlar la inflamación, pero no previenen del daño estructural progresivo (3,4).

El proceso exacto que origina la enfermedad sigue siendo desconocido; sin embargo, cada vez hay más pruebas que señalan que las EspA son consecuencia de una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales. El antígeno leucocitario humano (HLA)-B27 es el factor de riesgo genético dominante, y está presente hasta en el 90% de los pacientes; no obstante, la presencia de este antígeno no es suficiente para desarrollar la enfermedad, ya que menos del 5% de los portadores del HLA-B27 la padecen. Esto indica que los factores ambientales tienen un rol notable en el desarrollo de la enfermedad.

Los principales factores ambientales vinculados con estas enfermedades son la microbiota intestinal y el estrés biomecánico. Del primero hablaremos con todo detalle en la sección siguiente. Con respecto al segundo, se ha descrito que los sitios anatómicos con mayor afectación corresponden a aquellos que reciben la mayor demanda mecánica, como la columna y el sacro en la espondilitis anquilosante, o los pies en la tarsitis anquilosante. Una hipótesis propone que las células en las entesis (región donde un tendón, ligamento, cápsula articular o fascia muscular se une al hueso), están impedidas para recibir o traducir correctamente los estímulos mecánicos en el proceso llamado mecanopropiocepción y generan una respuesta exagerada a los estímulos que traen como consecuencia la inflamación y diferenciación y proliferación anormal del hueso (5).

Microbioma y Espondiloartritis

Diversos estudios han demostrado que los microorganismos juegan un papel en la aparición de las EspA. Por ejemplo, la artritis reactiva es desencadenada por Chlamydia trachomatis en infecciones genitourinarias o por otras enterobacterias gramnegativas, como las especies Shigella, Salmonella, Yersinia y Campylobacter, mientras que la artritis inflamatoria se desarrolla con frecuencia después de la infección por organismos entéricos, como Clostridium difficile, Brucella y Giardia (6).

Por otra parte, se ha demostrado la presencia de componentes bacterianos en las articulaciones de pacientes con EspA, y aunque se asume que las bacterias están fragmentadas y no vivas, la identificación del ARN de Chlamydia trachomatis en estos tejidos, demuestra un proceso activo de síntesis de material genético, e indica que existen bacterias viables en las articulaciones de algunos pacientes con EspA.

Las fuertes superposiciones genéticas y clínicas entre la EspA y la enfermedad inflamatoria intestinal, han puesto en los últimos años una atención necesaria en la conexión entre la inflamación del intestino y las articulaciones. El término “eje inflamatorio intestino-articulación” es ahora reconocido como un elemento relacionado a la patogenia de las EspA.

Aunque los mecanismos que establecen la conexión entre el intestino y las articulaciones no son conocidos en detalle, estudios recientes han demostrado que los cambios en el microbioma intestinal conducen a cambios estructurales e inmunológicos en las EspA. Además, se ha establecido una relación causal que se observa cuando en los pacientes la inflamación intestinal subclínica precede a la inflamación de las articulaciones, y también que ésta mejora cuando la inflamación articular se controla (7).

La microbiota es un ecosistema homeostático complejo que incluye la totalidad de microorganismos que forman parte de nuestro organismo, incluyendo bacterias, hongos, virus y arqueas. Por su parte, el microbioma refiere al genoma de todos los microorganismos de la microbiota y es mucho más amplio, pues incluye los conjuntos de comunidades microbianas, genes y metabolitos, así como las condiciones ambientales que los rodean.

Las células microbianas superan en número a las células huésped por un factor de diez y, en conjunto, albergan 100 veces más genes que el genoma humano. Se cree que aproximadamente el 10% de todos los metabolitos en humanos tienen orígenes microbianos. Esta relación mutuamente beneficiosa, ofrece nutrientes al huésped para las bacterias comensales intestinales, a cambio de capacidades metabólicas y fisiológicas.

El intestino es crucial para mantener la homeostasis entre la microbiota y el huésped, lo que implica la participación efectiva del sistema inmune. La microbiota intestinal está asociada con actividades metabólicas y fisiológicas humanas, incluido el equilibrio de la respuesta inmune, la regulación de la función endocrina intestinal, la digestión de los alimentos y en la barrera epitelial intestinal. Se ha estimado que el número de células de la microbiota típica del colon humano alcanza 10¹² unidades formadoras de colonias, y está compuesta principalmente por Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria (8).

Cambios específicos en el microbioma intestinal pueden ser los responsables del inicio de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes. Estos cambios, conocidos como disbiosis intestinal, incluyen un mayor número de patógenos oportunistas y un cambio en la composición de las bacterias comensales. La disbiosis intestinal puede desencadenar la activación antigénica de células del sistema inmunológico que generan inflamación crónica (9).

En años recientes, con la llegada de las tecnologías genómicas y la bioinformática, se han producido enormes avances en la comprensión de los cambios del microbioma intestinal de los pacientes con EspA. Hoy en día se sabe que la composición del microbioma intestinal de las personas portadoras de algunas enfermedades es diferente en las personas sanas. Las técnicas de secuenciación masiva de ADN han permitido identificar las bacterias Bacteroides coprophilus, Parabacteroides distasonis, Eubacterium siraeum, Acidaminococcus fermentans, y Prevotella copri se hallan aumentadas en la microbiota de los pacientes con EspA, mientras que Enterococcus faecium se encuentran disminuidas.

La permeabilidad intestinal que determina la cantidad y tipo de substancias que cruzan del interior del intestino al torrente sanguíneo, se encuentra incrementada en pacientes con EspA y ha sido reconocida como un mecanismo explicativo del eje inflamatorio intestino-articulación. La dicotomía del “qué fue primero, el huevo o la gallina” se aplica cuando se trata de explicar la inflamación y pérdida de la función de barrera intestinal. A la fecha no se sabe si la inflamación intestinal provoca daño al epitelio o disbiosis que no favorecen la función epitelial, o si el epitelio alterado promueve una ruptura de la homeostasis de la mucosa con la consiguiente inflamación y disbiosis.

La investigación actual en pacientes y en modelos animales ha permitido teorizar sobre los mecanismos que vinculan el aumento de la permeabilidad e inflamación intestinal, con la inflamación articular en las EspA. Se cree que la disbiosis tiene un impacto en la capa epitelial intestinal, en donde las células se desprenden de la membrana basal, lo que lleva a una arquitectura comprometida. Como resultado, se produce una infiltración microbiana y las células inmunes responden a los productos microbianos y desencadenan la inflamación. Además, también es posible la translocación de productos bacterianos al sistema linfático, y el eventual movimiento en el torrente sanguíneo y más allá, dadas las capacidades fagocíticas de las células presentadoras de antígenos como los macrófagos y las células dendríticas (10,11).

El vínculo entre la disbiosis intestinal y la inflamación articular es hoy en día tan aceptado que se han estudiado nuevas terapias adyuvantes como los probióticos en el tratamiento de las EspA. Los probióticos se describen como microorganismos vivos que brindan ventajas para la salud del huésped cuando se administran en cantidades suficientes. Lactobacillus y Bifidobacterium son los probióticos más frecuentes.

Se ha demostrado que los probióticos mejoran la microbiota al suprimir el crecimiento bacteriano dañino y prevenir mayores daños al sistema inmunológico causados por enfermedades inflamatorias. Los probióticos influyen directamente sobre el sistema inmune al regular la producción de citocinas por las células, y también lo hacen de manera indirecta mediante la manipulación de la barrera epitelial intestinal y la capa mucosa, la liberación de compuestos antimicrobianos y metabolitos que pueden ejercer efectos antiinflamatorios y antibacterianos (12).

Por otra parte, el campo emergente de la farmacomicrobioma, que investiga el efecto de los cambios en la microbiota humana sobre la biodisponibilidad, la eficacia clínica y la toxicidad de una amplia gama de fármacos, es una disciplina que promete facilitar la aparición de enfoques de medicina de precisión basados en el microbioma en la EspA, incluidas estrategias para predecir la respuesta al tratamiento y para mejorar la respuesta a la terapia o reducir la toxicidad de los fármacos (13).

La relación entre las EspA y las bacterias es evidente y ha evolucionado desde una perspectiva histórica. Inicialmente se evidenció la aparición de artritis en respuesta a una infección en otra parte del cuerpo (artritis reactiva), luego se identificó material genético y estructuras bacterianas en el líquido sinovial de pacientes con EspA, y más recientemente se estableció el llamado eje intestino-articulación que supone que la disbiosis en el microbioma intestinal juega un rol fundamental en la activación del sistema inmune que conduce a la artritis. El avance en la biología molecular y en la bioinformática nos ha permitido confirmar que la abundancia y diversidad microbiana en el intestino difiere entre las personas enfermas y sanas, y con ello explorar la posibilidad de la modificación del microbioma como una estrategia terapéutica para las EspA. Éste es un campo de la medicina con un gran potencial y para el cuál la investigación sigue siendo muy necesaria.

Referencias

1. Sharip A, Kunz J. Understanding the Pathogenesis of Spondyloarthritis. Biomolecules. el 20 de octubre de 2020;10(10):1461.
2. Ulas ST, Deppe D, Ziegeler K, Diekhoff T. New Bone Formation in Axial Spondyloarthritis: A Review. RöFo – Fortschritte Auf Dem Geb Röntgenstrahlen Bildgeb Verfahr. junio de 2024;196(06):550–9.
3. Walsh JA, Magrey M. Clinical Manifestations and Diagnosis of Axial Spondyloarthritis. JCR J Clin Rheumatol. diciembre de 2021;27(8):e547–60.
4. Drosos AA, Venetsanopoulou AI, Voulgari PV. Axial Spondyloarthritis: Evolving concepts regarding the disease’s diagnosis and treatment. Eur J Intern Med. noviembre de 2023;117:21–7.
5. Nagit RE, Rezus E, Cianga P. Exploring the Pathogenesis of Spondylarthritis beyond HLA-B27: A Descriptive Review. Int J Mol Sci. el 31 de mayo de 2024;25(11):6081.
6. Zeidler H, Hudson AP. Reactive Arthritis Update: Spotlight on New and Rare Infectious Agents Implicated as Pathogens. Curr Rheumatol Rep [Internet]. julio de 2021 [citado el 16 de septiembre de 2024];23(7). Disponible en: https://link.springer.com/10.1007/s11926-021-01018-6
7. Bragazzi MC, Pianigiani F, Venere R, Ridola L. Dysbiosis in Inflammatory Bowel Disease and Spondyloarthritis: Still a Long Way to Go? J Clin Med. el 12 de abril de 2024;13(8):2237.
8. Manos J. The human microbiome in disease and pathology. APMIS. diciembre de 2022;130(12):690–705.
9. Miyauchi E, Shimokawa C, Steimle A, Desai MS, Ohno H. The impact of the gut microbiome on extra-intestinal autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. enero de 2023;23(1):9–23.
10. Breban M, Beaufrère M, Glatigny S. The microbiome in spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. diciembre de 2019;33(6):101495.
11. Shao T, Hsu R, Rafizadeh DL, Wang L, Bowlus CL, Kumar N, et al. The gut ecosystem and immune tolerance. J Autoimmun. diciembre de 2023;141:103114.
12. Roy S, Dhaneshwar S. Role of prebiotics, probiotics, and synbiotics in management of inflammatory bowel disease: Current perspectives. World J Gastroenterol. el 14 de abril de 2023;29(14):2078–100.
13. Scher JU, Nayak RR, Ubeda C, Turnbaugh PJ, Abramson SB. Pharmacomicrobiomics in inflammatory arthritis: gut microbiome as modulator of therapeutic response. Nat Rev Rheumatol. mayo de 2020;16(5):282–92.

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En la mayoría de los países, el número de personas mayores de 60 años continúa en ascenso, mientras que la cantidad de niños y adolescentes disminuye. Acorde con los datos publicados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que el número de adultos mayores de 65 años doblará al número de niños menores de 5 años en el 2050 (OMS, 2022). Con la edad aumenta el riesgo de padecer enfermedades no transmisibles (ENT) tales como las cardiovasculares, respiratorias y diabetes. Con base en los datos reportados en el Atlas de la Diabetes 2021 de la Federación Internacional de Diabetes, aproximadamente 537 millones de adultos (entre 20 y 79 años) padecían diabetes en el mundo. Esto representaba el 10.5% de la población mundial y se estima que para el año 2045 la cifra se incremente a 784 millones (IDF, 2021).  Las muertes causadas por ENT equivalen al 74% de los fallecimientos que ocurren en el mundo. Otro dato preocupante es que alrededor del 86% de los decesos prematuros causados por este tipo de enfermedades ocurren en países de ingresos bajos y medianos (OMS, 2023). Con el aumento de las ENT relacionadas con la edad en adultos jóvenes y maduros, el acceso a un tratamiento adecuado será cada vez más importante en las próximas décadas; sin embargo, proporcionar una atención médica apropiada para las personas que padecen alguna ENT, representa un reto importante para todos los gobiernos, debido a su costo elevado.

En este contexto, diversas soluciones tecnológicas se han propuesto para mejorar la atención médica de los pacientes con alguna ENT en instituciones de salud pública. Entre estas soluciones, se encuentran los sistemas ciberfísicos médicos (SCFM) enfocados al telemonitoreo de pacientes con ENT (Chen et al., 2021). Los SCFM son sistemas de software que obtienen, procesan, analizan, controlan y visualizan datos biomédicos (glucosa, presión arterial, entre otros), para proporcionar servicios de salud inteligentes, tales como un monitoreo adecuado, seguimiento y tratamiento en tiempo real y a distancia de personas con ENT de forma proactiva.

Por un lado, los SCFM llevan a cabo el monitoreo de datos biomédicos a través de sensores vestibles que permiten detectar automáticamente alguna situación de riesgo y generar una alerta que un paciente o un médico recibe en su dispositivo móvil. Por otro lado, los SCFM facilitan el acceso inmediato y organizado del personal de salud a la historia clínica del paciente, así como el acceso en tiempo real a los datos provenientes de los dispositivos médicos para un tratamiento eficiente y oportuno. La estructura general de los SCFM está integrada por dos partes principales (Chen et al., 2021):  espacio físico y ciberespacio (Figura 1).

El espacio físico se integra por sensores biomédicos que obtienen datos en tiempo real, dispositivos médicos de diagnóstico y control del tratamiento y el espacio de los usuarios. El espacio físico tiene como objetivo obtener y proporcionar información al ciberespacio a través de los sensores biomédicos y dispositivos médicos de diagnóstico, así como recibir información de control desde el ciberespacio para los dispositivos de control del tratamiento.

Por otro lado, el ciberespacio se enfoca principalmente en administrar el acceso de los usuarios, procesar, almacenar y garantizar la seguridad de la información del sistema. El funcionamiento general de los SCFM se lleva a cabo de la siguiente forma. El ciberespacio recibe la información obtenida del espacio físico a través de un canal de comunicación de sensado, proporcionado por una red y la almacena, procesa y analiza con la finalidad de generar una retroalimentación, con información de control que es enviada al espacio físico, a través de un canal de comunicación de control proporcionado por una red. Finalmente, los usuarios y dispositivos médicos de diagnóstico y control realizan los ajustes respectivos al tratamiento con base en la retroalimentación recibida del ciberespacio. Este ciclo se lleva a cabo de forma continua y en tiempo real.

Diversos grupos de investigación han propuesto SCFM enfocados al monitoreo, seguimiento y tratamiento remoto de personas con ENT, tales como obesidad, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica, trastornos cardiovasculares y cáncer. En la Figura 2 se ilustra el esquema general de un SCFM orientado al seguimiento y tratamiento de mujeres embarazadas hipertensas, diabéticas y de alto riesgo.

Este sistema se integra por cuatro elementos principales: un conjunto de sensores y dispositivos biomédicos; una aplicación móvil que proporciona diversos servicios a las mujeres embazadas (pacientes); una aplicación web responsiva que ofrece servicios al personal médico para monitoreo y tratamiento remoto de las pacientes; y un servidor que almacena, procesa y administra la información. En este sistema, la información obtenida del espacio físico a través de los sensores biomédicos y dispositivos médicos en tiempo real es enviada en primera instancia a la aplicación móvil de la paciente.

La aplicación móvil procesa, analiza y envía la información al servidor web. En caso de que la aplicación detecte alguna posible situación de riesgo, genera una alarma al personal de salud y familiar designado por la paciente para emergencias. Las alarmas son enviadas a través de mensajes de texto, correo electrónico y notificaciones en la aplicación orientada al personal de salud. En el servidor web se almacena y se realiza un procesamiento de la información recibida que puede incluir el uso de algoritmos de inteligencia artificial, con la finalidad de brindar información relevante que contribuya a la toma de decisiones por parte del personal médico.

Finalmente, la aplicación web móvil responsiva le proporciona al personal de salud diversos servicios para lograr un adecuado monitoreo y tratamiento a distancia de las pacientes, tales como salud materna, consulta de resultados de ultrasonidos, análisis clínicos y nutrición, consulta de datos biomédicos de la paciente en tiempo real, recepción de alarmas generadas en situaciones de riesgo, y generación de recomendaciones a las pacientes en respuesta a las alarmas recibidas.

En general, las principales funcionalidades proporcionadas por los SCFMs a los pacientes y personal médicos son: a) gestión de la información del paciente, b) análisis en tiempo real de los datos captados por los sensores corporales conectados a los pacientes, c) retroalimentación en tiempo real a los usuarios, d) detección de problemas o anomalías en los datos medidos en tiempo real, e) notificaciones para informar de problemas o anomalías, f) asistencia para el proceso de toma de decisiones en la determinación de un diagnóstico y el tratamiento asociado, g) consultas en línea, e h)  integración con sistemas externos para la gestión de historiales médicos y la administración de la actividad hospitalaria.

Por lo tanto, las ventajas principales que proporcionan los SCFM son: a) personalización del tratamiento del paciente, b) reducción de las consultas con el personal de salud, c) detección oportuna de alguna situación de riesgo evitando incluso hospitalizaciones de emergencia, d) mejoran la eficiencia y eficacia de los recursos humanos de las instituciones de salud pública y reducen costos.

Esto ha dado lugar a una extensa investigación centrada en mejorar la construcción de SCFMs.  Desde la perspectiva de ingeniería de software y sistemas distribuidos, las arquitecturas de software son el eje central de construcción de los sistemas. Acorde con el estándar ISO/IEC/IEEE 42010:2022 (ISO, 2022), una arquitectura de software es “la organización fundamental de un sistema integrada por sus componentes, sus relaciones entre sí y con el medio ambiente, y los principios que guían su diseño y evolución”. Por lo tanto, un diseño de la arquitectura de software inexacto puede provocar la aparición de diversas fallas en los sistemas de software complejos en escenarios reales. Dado que las arquitecturas representan un aspecto clave en la construcción del software, la investigación sobre arquitecturas de software para SCFMs es fundamental (Plaza et al., 2017). Las arquitecturas de software orientadas al desarrollo de SCFMs deben considerar y cumplir con los siguientes aspectos principales:

• Heterogeneidad: capacidad del sistema para utilizar diversos tipos de sensores y dispositivos médicos con características distintas en términos de procesamiento, almacenamiento, comunicación y formato de la información.
• Descubrimiento dinámico de sensores: capacidad del sistema para permitir la integración dinámica de nuevos sensores y dispositivos médicos.
• Escalabilidad: el sistema debe tener la capacidad de almacenar y procesar grandes cantidades de datos de forma continua.
• Interoperabilidad: se refiere a la facilidad del sistema para el intercambio de información con otros sistemas de salud como el expediente clínico electrónico, sistemas de telemonitoreo, e incluso otros SCFMs orientados a otras ENT.
• Reconfiguración dinámica: se refiere a la capacidad del sistema para adaptarse a los cambios del entorno en tiempo de ejecución, generados por los usuarios y dispositivos que se conectan y desconectan al sistema de forma dinámica y aleatoria sin afectar su funcionamiento.
• Seguridad y privacidad: capacidad del sistema para cumplir con la confidencialidad, integridad y disponibilidad de la información del sistema.

Los avances científicos y tecnológicos en las siguientes áreas de las ciencias de la computación impulsarán la utilización de los SCFM en el sector salud (Plaza et. al., 2017; Verma, 2022):

• Gemelos digitales (digital twin): se refiere a la representación virtual de un objeto o proceso físico real, incluyendo la simulación de su comportamiento durante su ciclo de vida con base en los datos recabados en tiempo real.
• Internet de las cosas: es un conjunto de objetos físicos (cosas), con capacidades para obtener, enviar y recibir información entre ellos y con otros dispositivos a través de Internet.
• Análisis de grandes datos: se refiere a la obtención de conocimiento (descubrir tendencias, patrones y comportamientos) y toma de decisiones con base en el análisis y procesamiento de información de conjuntos de grandes datos.
• Cómputo en la nube: es una tecnología que permite el acceso remoto y bajo demanda a un conjunto compartido de recursos informáticos configurables a través de Internet.
• BlockChain: esta tecnología proporciona una base de datos descentralizada y distribuida para el acceso seguro de la información electrónica de los usuarios.
• Aprendizaje automático: es una rama de investigación de la Inteligencia Artificial que tiene como objetivo desarrollar sistemas con la capacidad de aprender y mejorar su funcionamiento con base en nuevas experiencias (nuevos datos).

Finalmente, los retos principales para el desarrollo e implantación de los SCFMs en instituciones de salud públicas se centran en (Krumm, 2018; Verma, 2022): a) la integración de diversos sensores y dispositivos médicos con recursos limitados de hardware (baja potencia, bajo procesamiento y almacenamiento) que tienen plataformas de hardware y software diferentes e incompatibles en términos de sistema operativo, tecnología de red, lenguajes de programación, protocolos de comunicación, formato de la información, entre otros, b) entornos de ejecución volátiles que requieren nuevas tecnologías de descubrimiento de servicios con soporte de multidifusión y métodos de emparejamiento simultaneo de diversos dispositivos de forma dinámica, c)  entornos de uso fluctuantes que demandan una configuración entre muchos usuarios y  dispositivos, d) cómputo autónomo consiste en desarrollar sistemas con la habilidad de autoadministrarse para el manejo adecuado de la complejidad de la gestión de los sistemas, e) seguridad y privacidad es la garantía de confidencialidad (protección contra individuos no autorizados), integridad (protección contra la alteración o corrupción) y disponibilidad (protección contra las posibles interferencias que puedan impedir el acceso a los recursos del sistema). Estos retos aumentan su complejidad en los SCFM debido a las características de los entornos de ejecución volátiles, de uso fluctuante y heterogéneos.

Referencias

Chen, F., Tang, Y., Wang, C., Huang, J., Huang, C., Xie, D., … & Zhao, C. (2021). Medical cyber–physical systems: a solution to smart health and the state of the art. IEEE Transactions on Computational Social Systems, 9 (5), 1359-1386.

International Diabetes Federation. (10 de julio 2021). IDF Diabetes Atlas. https://idf.org/about-diabetes/diabetes-facts-figures/

International Organization for Standardization. (2022) Software, systems and enterprise Architecture description (ISO/IEC/IEEE 42010:2022). https://www.iso.org/standard/74393.html

Krumm, J. (2018). Ubiquitous computing fundamentals, first edition, Chapman & Hall/CRC, United States of America, pp. 410.

Organización Mundial de la Salud. (1 de octubre 2022). Envejecimiento y salud. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health

Organización Mundial de la Salud. (16 de septiembre 2023). Enfermedades no transmisibles. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases

Plaza, A. M., Díaz, J., Pérez, J. (2018). Software architectures for health care cyber-physical systems: A systematic literature review. Journal of software: Evolution and Process, 30 (7), e1930.

Verma, R. (2022). Smart city healthcare cyber physical system: characteristics, technologies and challenges. Wireless Personal Communications, 122, 1413–1433.

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El 28 de marzo de 2024, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) mediante un comunicado de prensa, señaló su preocupación por el grave aumento de casos de dengue en las Américas. Las cifras no mienten; en marzo de este año se reportaron más de 3 millones de personas afectadas en la región, es decir, 3 veces mayor al número de pacientes notificados en marzo de 2023, por lo que se prevé un récord en el número de casos totales de dengue al final del año.

En México, el pronóstico se está cumpliendo ya que hasta la semana epidemiológica 34 (18-24 de agosto) del 2024 se reportaron 41,923 casos de dengue. Es razonable suponer que el principal responsable de este número es la temporada cálida y lluviosa que se presenta en los meses de junio, julio, agosto y septiembre que favorece la propagación del mosquito Aedes (vector responsable de la transmisión del virus dengue (DENV) y causante de la enfermedad). Sin embargo, al comparar con la misma semana del año 2023 (13,025 casos) se observa que el número de casos en 2024 incrementó más del doble respecto al año anterior.

Es un hecho que las personas enfermas de dengue aumentan cada año, y por increíble que parezca, a pesar de los avances tecnológicos, no ha sido posible la creación de un antiviral seguro y eficaz para combatir esta enfermedad que afecta al mundo desde hace más de 40 años. En algunos pacientes la enfermedad puede ser asintomática, en otros se limita a signos y síntomas leves y un cierto número de personas (alrededor del 5%) puede presentar un cuadro clínico caracterizado por fuga de plasma, shock hipovolémico, trombocitopenia y hemorragia, que ponen en grave peligro su vida hasta ocasionar la muerte (Lim, 2019). Debido al poco éxito en el desarrollo de un antiviral contra el dengue, el manejo y tratamiento a los pacientes se limita a reposo en cama, reposición de líquidos corporales mediante fluidoterapia por vía oral o intravenosa (según lo requiera), y analgésicos y antipiréticos que únicamente tienen como objetivo aliviar los síntomas y hacer sentir mejor al paciente.

¿Qué hace la comunidad científica para combatir esta enfermedad? ¿qué tan cerca estamos de desarrollar un tratamiento para el dengue?

Para contestar estas preguntas debemos saber que la comunidad científica ha convertido el desarrollo de fármacos antivirales contra dengue en una prioridad en la investigación, ya que es una de las principales herramientas para luchar contra este problema de salud pública. El desarrollo de fármacos antivirales es un problema complejo, especialmente porque tienen que considerarse diversos aspectos de índole económica, social y cultural, y otros factores relacionados con la biología del virus y del humano, que desafían directamente el desarrollo de una terapia.

En el dengue, la investigación farmacológica se vuelve una tarea más difícil, ya que enfrentamos a cuatro diferentes serotipos del virus (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4) que, aunque son virus similares a nivel genético, la infección con uno de los serotipos no solo no protege contra los otros tres, sino que puede favorecer las formas graves de la enfermedad. Por lo tanto, un fármaco ideal para el tratamiento del dengue debería tener actividad antiviral contra los cuatro serotipos, capacidad de resolver rápidamente los síntomas, evitar las formas graves de la enfermedad, causar toxicidad nula o mínima en el ser humano, no interaccionar con otros compuestos, producción a gran escala, bajos costos, y tolerabilidad en un amplio rango de la población como en mujeres embarazadas y pacientes con comorbilidades como diabetes e hipertensión (Lim, 2019; Palanichamy Kala et al., 2023).

Aun cuando los desafíos parecen muchos, el desarrollo farmacéutico en el dengue no es imposible y se ha centrado principalmente en dos estrategias generales. La primera consiste en diseñar y descubrir fármacos dirigidos hacia los componentes del virus y sus funciones. Las proteínas blanco pueden formar parte de la partícula viral (proteínas estructurales) o ser producidas durante la infección (proteínas no estructurales), para generar nuevos virus, es decir, los tratamientos deben de ser capaces de inhibir o bloquear las funciones de las principales proteínas virales necesarias para producir la infección.

Dado que estos fármacos se dirigen al virus específicamente, suelen ser muy poco tóxicos, y los efectos secundarios que pueden producir son mínimos para el humano. Sin embargo, su desventaja es que van perdiendo efectividad a lo largo del tiempo por las rápidas mutaciones del virus, por lo que poco a poco se seleccionan los virus más resistentes. Así, las proteínas virales blanco a las que se han dirigido la mayoría de los fármacos contra dengue son: las proteínas estructurales C y E que juegan un papel importante en la unión, entrada, ensamblaje y formación de las nuevas partículas virales; la proteína NS3 (no estructural)  que es la proteasa encargada de generar a las proteínas virales maduras; NS5 que tiene actividad principalmente de polimerasa y se ocupa de replicar el genoma viral y NS4B, que  funciona como un factor clave en la inhibición de la respuesta inmune contra el DENV (García et al., 2017; Lee et al., 2023; Lim et al., 2013; Palanichamy Kala et al., 2023; Sundar et al., 2022). En la siguiente tabla se muestran algunos compuestos o fármacos que han demostrado potencial antiviral mediante el bloqueo de las funciones de las proteínas virales del DENV (Figura 1).

A pesar de que hasta ahora se han evaluado muchos compuestos dirigidos contra los componentes virales, ninguno de ellos ha llegado a ser administrado en pacientes con éxito.

La segunda estrategia para desarrollar un antiviral requiere conocer los mecanismos y factores que el DENV utiliza de la célula humana para poder replicarse. En otras palabras, esta estrategia pretende limitar la disponibilidad de los componentes celulares que usa el virus para así impedir el desarrollo de la infección. Debido a su naturaleza, estos tratamientos evitan la resistencia a los fármacos y, puesto que diversos virus pueden usar estos componentes celulares en su beneficio, esta estrategia funciona para el diseño de antivirales de amplio espectro, aunque pueden tener mayor probabilidad de causar toxicidad y efectos adversos en los pacientes. No obstante, al tratarse de una enfermedad aguda, la presencia de reacciones perjudiciales por el uso continuo del fármaco sería escasa. Dentro de esta estrategia se ha llegado a evaluar algunos compuestos o fármacos con potencial antiviral como los que se muestran en la tabla 2 (Lee et al., 2023; Lim, 2019; Lim et al., 2013; Palanichamy Kala et al., 2023).

Es importante mencionar que aunque los compuestos enlistados anteriormente no demostraron ser totalmente seguros o efectivos para combatir el dengue, se ha identificado que los principales problemas que han limitado su uso son: toxicidad alta, falta de eficacia o potencia, escasa selectividad, propiedades farmacocinéticas limitadas, ausencia en la mejora de los síntomas y que algunos tienen efecto antiviral in vitro, pero no en pruebas in  vivo, o tienen efecto terapéutico in vivo en animales de laboratorio, pero lamentablemente no en humanos (Palanichamy Kala et al., 2023).

Aunque todo luce como un escenario gris ante la búsqueda del tan anhelado antiviral, los grandes esfuerzos hechos hasta hoy han servido para entender, analizar e intentar solucionar el problema, mejorando y optimizando nuevos fármacos que siguen estas estrategias, y no solo eso, sino que ha permitido encontrar nuevas plataformas para el desarrollo de antivirales, tales como el reposicionamiento de fármacos (Figura 2). Esta estrategia sirve para aprovechar los conocimientos previos sobre la seguridad de los fármacos ya aprobados por las diferentes entidades regulatorias, que son comercializados para otras enfermedades y donde se evalúan cuáles de ellos son capaces de inhibir la infección por dengue.

Esta clase de estrategia permite reducir el gasto económico y el tiempo para cumplir con todas las fases necesarias para la aprobación de un fármaco. Por otro lado, la combinación de varios fármacos dirigidos a diferentes blancos es una estrategia novedosa con buenos resultados que puede mejorar la eficacia de los tratamientos contra el dengue. Adicionalmente, el uso de tecnologías de alto rendimiento como el virtual screening y el uso de la inteligencia artificial sirven como herramientas capaces de acelerar la identificación de compuestos con actividad antiviral, es decir, con la implementación correcta de diversas estrategias y tecnologías estamos más cerca de encontrar este antiviral.

No debe olvidarse que el control de una enfermedad como el dengue requiere de actuar en diversos frentes y no solo con el desarrollo de un antiviral. La prevención de la población en riesgo de infectarse mediante el monitoreo correcto de los mosquitos con insecticidas, con el uso de mosquitos modificados genéticamente y mosquitos infectados con el género de bacterias Wolbachia que reducen su capacidad para propagar el virus, así como la descacharrización (eliminación de los criaderos de los mosquitos transmisores de dengue), el diagnóstico clínico adecuado y la vigilancia de los pacientes, son estrategias que tenemos a la mano que son igual de importantes para enfrentar este problema.

En resumen, el panorama es alentador y la expectativa por un tratamiento farmacológico seguro y eficaz se vuelve cada vez más prometedora debido a los importantes avances en la comprensión de la enfermedad, la identificación de nuevas dianas terapéuticas, el surgimiento y uso de nuevas tecnologías y estrategias, y a la colaboración de la comunidad científica con el sector privado, por lo que seguramente un tratamiento antiviral para el dengue podrá estar disponible pronto.

Bibliografía

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Ficha de Autor

Cáncer de mama. Perspectivas Nacional e Internacional

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de mama (CM) fue el más común en 2020, con 2,2 millones de nuevos casos y 685,000 muertes de mujeres en el mundo. En México los números no son alentadores. En el mismo año, el CM fue la enfermedad más frecuente (con 15.3%), siendo la primera causa de muerte en mujeres de entre 30 y 59 años (con 1.52 defunciones por cada 10 mil mujeres).

En costos institucionales, el CM representa inconmensurables gastos a los principales servicios de salud del país. Un estudio del 2017 estimó que el CM representó 3.8% del presupuesto destinado a los servicios de salud prestados por el ISSSTE (Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado), desglosando en gastos un egreso anual de 113.6 millones de dólares estadounidenses (USD).

En 2023, un estudio realizado en un tercer nivel de atención del IMSS (Instituto Mexicano del Seguro Social), menciona el coste promedio en atención del CM por paciente entre 5,230 y 7,789 USD, para los estadios inicial y avanzado de la enfermedad, reafirmando la importancia del diagnóstico oportuno en aras de evitar un incremento en los gastos del tratamiento en formas avanzadas del padecimiento. (Fig. 1).

Clasificación histológica y molecular del cáncer de mama

La OMS clasifica histológicamente el CM en carcinomas y sarcomas. Los carcinomas pueden ser ductales o lobulares. Ductal cuando el cáncer prolifera en el revestimiento de los conductos mamarios, y lobular cuando crece en los lóbulos de las glándulas mamarias.

Los sarcomas se originan a partir del tejido conectivo, por ejemplo, desde los vasos sanguíneos o los miofibroblastos, soporte estructural de los ductos y los lóbulos. Esta enfermedad también se clasifica empleando marcadores moleculares, cuya expresión depende del componente genético de cada individuo, existiendo cuatro subtipos moleculares: Luminal A, Luminal B, HER2 enriquecido (HER2+) y Triple Negativo (TN).

El grupo de genes responsables de esta diversidad se relacionan con la expresión de receptores de estrógeno (del inglés ERs), de progesterona (del inglés PR), HER2 (receptor del factor de crecimiento epidermal humano 2), y el regulador de la proliferación celular (Ki-67). Lo anterior hace imperante la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas basadas en compuestos que interactúen con los blancos farmacológicos de cada uno de los subtipos específicos del CM, disminuyendo los efectos adversos de la radio y quimioterapia contra la enfermedad.

GPER, un nuevo blanco molecular contra el CM

El CM es bioquímicamente complejo, no obstante, con las nuevas tecnologías y la contribución científica, ahora se cuenta con una mejor comprensión sobre su patogénesis molecular, identificando numerosos blancos farmacológicos aptos para la búsqueda de tratamientos más eficaces. Diversos estudios hablan del papel central que desarrolla un receptor transmembranal de estrógenos (GPER) en procesos como la proliferación del CM. GPER, un receptor de la familia de receptores acoplados a proteínas G (del inglés GPCRs), localizado en el retículo endoplásmico y aparato de Golgi, es centro de atención, ya que los fármacos de primera elección para cánceres hormono-sensibles (de respuesta a estrógenos), actúan como agonistas de éste, activando vías de señalización intracelular envueltas en crecimiento y supervivencia del cáncer.

Lo anterior demostró que fármacos como Tamoxifeno y Raloxifeno (moduladores selectivos de los Receptores de Estrógenos, del inglés SERMs), así como Fulvestrant (degradador selectivo del receptor de estrógenos, del inglés SERD), sean agonistas de GPER promoviendo el desarrollo de la enfermedad. Ello abrió la puerta para la investigación encaminada al hallazgo de nuevos fármacos dirigidos al sitio de unión en GPER, como alternativas a las opciones terapéuticas actuales contra el CM (Fig. 2).

Diseño de nuevos fármacos asistido por computadora

Con las nuevas tecnologías, hoy en día, tanto en la academia como en la industria se emplean métodos computacionales para el diseño de fármacos. Éstos se rigen bajo un eje temático de dos estrategias, el diseño de fármacos basado en la estructura (del blanco farmacológico, generalmente una proteína), y el diseño de fármacos basado en ligando (estructura química del ligando afín al receptor). La primera hace uso de información estructural del receptor proveniente de bases de datos como la RCSB-PDB (https://www.rcsb.org/), que cuenta con más de 273, 381 estructuras proteicas resueltas por métodos de difracción de rayos X, resonancia magnética nuclear (RMN), o crio-microscopía electrónica de barrido. Además de información sobre la función de cada componente estructural que conforma la proteína, por ejemplo, longitud en aminoácidos, cofactores, catálisis, dominios de unión a ligando o a otras proteínas, etcétera, encontrándola en el catálogo más completo de secuencias de proteínas y anotaciones funcionales Uniprot (http://www.uniprot.org).

Con el conocimiento estructural del receptor, es posible proponer grupos farmacofóricos (componentes químicos), esencialmente reconocidos por el receptor; diseñar nuevas moléculas (diseño de novo), o reposicionar las ya conocidas para llevar a cabo simulaciones de acoplamiento molecular (del inglés Docking) comparando parámetros energéticos como la energía libre de unión (ΔG en kcal/mol), así como de la naturaleza química de las interacciones establecidas en los complejos ligando/receptor, seleccionando las que mejor se ajusten estructural y energéticamente para ser sintetizados o reposicionados, según corresponda.

La segunda estrategia, se fundamenta en la aplicación de los dos principales métodos para este fin, la técnica de QSAR (del inglés Quatitative Structure Activity Relationship) y el modelado farmacofórico, ambas empleando la información químico-estructural de un grupo de ligandos previamente estudiados desde una perspectiva cuántico-mecánico molecular.

Los datos obtenidos de estas técnicas corresponden a parámetros de reactividad química como la hidrofilicidad, aromaticidad, dureza, blandura, etcétera, para desarrollar métodos de QSAR, o de características farmacofóricas (funcionalidades químicas abstractas en lugar de grupos funcionales específicos), para la construcción de mapas farmacofóricos cuyos requerimientos estéricos sirvan en protocolos de diseño de nuevas moléculas o de reposicionamiento de fármacos.

En la biología del cáncer, se cuenta con las técnicas bioinformáticas necesarias para la implementación y desarrollo de estrategias dirigidas a la búsqueda de nuevos fármacos que, correctamente funcionalizados, se dirijan a algún blanco farmacológico de interés en la terapéutica contra esta enfermedad.

Bioquímica estructural de GPER para el diseño de nuevos fármacos

Empleando métodos computacionales como el modelado y acoplamiento molecular, en estudios previos detectamos el sitio de unión a ligando en GPER, describiendo atómicamente las interacciones químicas establecidas en el complejo ligando/receptor, y los aminoácidos involucrados en el proceso de reconocimiento molecular hacía compuestos con un andamiaje de tetrahidroquinolina como G1 (agonista), G15 y G36 (antagonistas).

Adicionalmente describimos el papel de los aminoácidos Cys207 y Cys130 que, formando un puente disulfuro, se propuso sea el switch molecular del proceso de activación del receptor, según el análisis del modo de unión para ambos ligandos. En dicho proceso se distingue que el sustituyente acetilo de G1 (ausente en G15), establece un puente de hidrógeno con el grupo NH del enlace peptídico de Cys207, lo cual influiría modificando el puente disulfuro que este aminoácido establece con Cys130, en los rearreglos conformacionales de las alfa-hélices 3, 5 y 7 involucrados en la activación del receptor.

Posteriormente, con simulaciones por dinámica molecular, empleando parámetros de simulación lo más cercanos a la realidad bioquímica posible, fueron analizados los complejos ligando/receptor de los estudios previos de acoplamiento molecular, permitiéndonos identificar las modificaciones en el patrón de puentes de hidrógeno para cada uno de los complejos G1/GPER y G15/GPER, así como de la participación de Asn310 en el proceso de estabilización del ligando G15.

Estos resultados ampliaron el conocimiento proteico-estructural con respecto a la caracterización del sitio de unión a ligando en GPER, en un esfuerzo adicional para facilitar el diseño y desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a este receptor.

Nuevos ligandos de GPER y su aplicabilidad contra el cáncer

Utilizando el diseño de nuevos fármacos asistido por computadora y partiendo del conocimiento bioquímico-estructural de nuestros estudios previos, obtuvimos 3 compuestos dirigidos al sitio de unión en GPER. La estrategia metodológica para su obtención consistió en la modificación de un análogo del agonista G1 (cuyo grupo acetilo es sustituido desde su síntesis, por un ácido carboxílico) llamado en nuestro grupo de investigación G1-PABA, mediante la sustitución de su átomo de bromo por un anillo aromático para sustituido por un grupo NO₂ o un grupo Metoxilo, para los dos primeros compuestos.

El tercer compuesto consistió en la protección del grupo NH del anillo de piperidina empleando el grupo protector Boc (terc-butiloxicarbonilo). (Fig. 2). Estos compuestos se evaluaron en líneas celulares de cáncer, analizando la capacidad de inhibir el crecimiento celular, obteniendo resultados por debajo de los 50 µM en la IC₅₀ (concentración a la que una sustancia ejerce la mitad de su efecto inhibidor máximo), en las líneas RCC4_VA (de carcinoma renal), Mia-Paca-2 (de tumor pancreático) y Hep-G2 (de carcinoma hepatocelular), lo que demostró la importancia fisiopatológica de la expresión de GPER y del bloqueo de su actividad desregulada en otros tipos de cáncer.

En este mismo trabajo, un dato estructural de suma importancia fue la caracterización de los aminoácidos Phe206, Phe278 y Phe314 en el proceso de reconocimiento molecular hacía los compuestos sintetizados, definiéndolos en conjunto como el clúster de fenilalaninas, de importancia fundamental en el diseño de nuevos fármacos dirigidos hacia el sitio de unión en el receptor GPER.

Inhibición dual como un nuevo y prometedor abordaje farmacológico. GPER en glioblastoma

En Glioblastoma multiforme (GBM), un cáncer cerebral de muy mal pronóstico en adultos se ha descrito que GPER desencadena mecanismos de proliferación y supervivencia de células tumorales, lo que torna a este receptor un blanco farmacológico de gran interés para el diseño de nuevos fármacos contra GBM.

Recientemente, aplicando una estrategia dual basada en el bloqueo de dos blancos farmacológicos con el empleo de un mismo fármaco, obtuvimos dos compuestos en cuya estructura química se encuentra el andamiaje de tetrahidroquinolina dirigido a GPER, y porciones químicas del tipo bencen-sulfonamida sustituidas con un átomo de cloro y otro más con un grupo metilo, dirigidos a Bcl-2, una proteína antiapoptótica de significativo interés farmacológico en la investigación contra cáncer. Se identificó un sitio de unión específico, denominado cavidad aceptora de bencen-sulfonamidas, cuya modulación por estos inhibidores selectivos indujeron muerte celular. Los valores de IC₅₀ obtenidos en las líneas celulares de glioblastoma LN-18 y U373 fueron por debajo de 40 µM a 70 µM, respectivamente, representando un resultado alentador como una potencial opción terapéutica para este tipo de neoplasia maligna (Figura 3).

Conclusiones

La investigación de nuevos tratamientos contra el cáncer encuentra en las herramientas computacionales como el modelado, acoplamiento y dinámica molecular, así como el virtual screening, una oportunidad única para proporcionar terapias cada vez más personalizadas, las cuales, dirigidas a un blanco biológico de interés farmacológico, representen alternativas terapéuticas que aseguren una remisión total de la enfermedad, así como un incremento en la expectativa de vida de las personas afectadas.

GPER es un blanco farmacológico cuyo conocimiento creciente sobre la bioquímica estructural de su sitio de unión a ligando, así como de sus posibles mecanismos de activación, nos ha permitido generar compuestos con potencial actividad farmacológica contra cáncer de mama y glioblastoma. Ello pone de manifiesto la importancia crucial del empleo de los métodos computacionales en la generación de nuevas terapias contra enfermedades como el cáncer.

Referencias

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Méndez-Luna, D., Morelos-Garnica, L. A., García-Vázquez, J. B., Bello, M., Padilla-Martínez, I. I., Fragoso-Vázquez, M. J., González, A. D., De Pedro, N., Gómez-Vidal, J. A., Mendoza-Figueroa, H. L., & Correa-Basurto, J. (2021). Modifications on the Tetrahydroquinoline Scaffold Targeting a Phenylalanine Cluster on GPER as Antiproliferative Compounds against Renal, Liver and Pancreatic Cancer Cells. Pharmaceuticals, 14(1), 49. https://doi.org/10.3390/ph14010049

Morelos-Garnica, L., Guzmán-Velázquez, S., Padilla-Martínez, I., García-Sánchez, J., Bello, M., Bakalara, N., Méndez-Luna, D., & Correa-Basurto, J. (2023). In silico design and cell-based evaluation of two dual anti breast cancer compounds targeting Bcl-2 and GPER. Scientific Reports, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41598-023-43860-x

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El término cromóforo es un concepto que se comenzó a utilizar en la industria de los tintes y colorantes para referirse a la parte de una molécula que es responsable de su color. El término se compone del griego “chroma” que significa -color-, y “phoros” que quiere decir -portador-.

La visión del color en los humanos depende de cómo nuestros ojos perciben la luz. El espectro electromagnético  incluye todas las formas de radiación (ondas), desde los rayos gamma hasta las ondas de radio. La parte que podemos ver se llama luz visible y ocupa sólo una porción de ese espectro.  Cuando una molécula absorbe luz y emite una longitud de onda visible para el ojo humano, decimos que tiene un color. Pero ¿a qué nos referimos con la luz y la longitud de onda? La luz que emite el sol durante el día es una combinación de muchos colores, cada uno tiene una longitud de onda asociada. La combinación de todas las longitudes de onda que componen el espectro de luz del sol es lo que percibimos como “luz blanca”. El rango del espectro visible va de 400 nanómetros (color azul) hasta poco más de 650 nanómetros (color rojo); dentro de ese rango podemos encontrar a los demás colores de la naturaleza, como los del arcoíris.

En la naturaleza podemos hallar una gran variedad de cromóforos que dan pigmentación a las cosas. Un gran grupo de pigmentos son los carotenoides, que proporcionan el color rojo-anaranjado a algunas flores, frutos y semillas. Un ejemplo es el color anaranjado que vemos en las zanahorias, que se debe a la molécula β-caroteno, que es una molécula con enlaces sencillos y dobles alternados que puede absorber luz y emitir una longitud de onda que el ojo humano percibe con ese color.

Esta descripción de enlaces sencillos y dobles alternados se conoce en química como sistemas conjugados, que es una característica de los cromóforos; hay muchas moléculas con sistemas conjugados que proporcionan los colores que observamos. Otro ejemplo de ello es el color verde que vemos en las plantas y las hojas de los árboles; este color lo proporciona una molécula llamada clorofila, cuya estructura se compone de un anillo de porfirina y en su centro tiene un átomo de magnesio; su función es absorber luz y tiene una cadena hidrofóbica, es decir, no soluble en agua, que mantiene a la molécula integrada en la membrana fotosintética;  por ello la clorofila es la responsable de la fotosíntesis en las plantas y también se encuentra en algunos organismos como las cianobacterias.

Otros cromóforos conocidos son las antocianinas, responsables del color rojo en las frambuesas, las zarzamoras y las cerezas. El color de estos frutos viene dado por los grupos -OH que se encuentran en el cromóforo de la antocianina y son sensibles al pH del medio, de modo que en medio ácido (pH menor a 5) las coloraciones son rojizas, como la petunidina en las frambuesas, mientras que en medios básicos o también llamados alcalinos (pH mayor a 7) adquieren colores púrpuras, como la malvidina en las zarzamoras.

Los flavonoides son metabolitos de las plantas que les proporcionan el color amarillo. En algunos árboles se convierten en antocianinas rojas; cuando se degrada la clorofila de sus hojas en el otoño, protegen a las hojas de los rayos UV del sol. Como dato interesante, los flavonoides tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, por lo que su consumo es benéfico para la salud; el consumo de zanahorias mejora la salud visual debido a que el β-caroteno es responsable de formar la vitamina A en nuestro cuerpo.

Actualmente la investigación de una gran variedad de cromóforos, tanto naturales como sintéticos, ha sido de gran importancia tanto en el área de alimentos y textiles, como en su uso para aplicaciones ópticas, pues son capaces de absorber luz, y dependiendo de su estructura, emitirán un color, como puede verse en las pantallas de led; muchos de ellos han sido estudiados en áreas como la medicina, la química y la física.

En el departamento de química en el Cinvestav hemos trabajado en la síntesis y caracterización de unos cromóforos derivados del boro dipirrometeno; sus propiedades ópticas son muy importantes para su aplicación como marcadores de organelos en células, como sensores colorimétricos para diferentes escalas de pH, y como fotosensibilizadores para su uso en terapias contra el cáncer. Esta última aplicación aprovecha la capacidad de las moléculas de absorber ciertas longitudes de onda para transferir su energía y generar especies reactivas que son las encargadas de eliminar las células cancerosas.

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El cáncer comprende un conjunto de enfermedades que preocupa a todos, pues la posibilidad de verse afectados por esta condición genera una gran incertidumbre. Los tratamientos disponibles son agresivos y no específicos, sin ofrecer garantías, ya que el padecimiento suele presentar resistencia al tratamiento y disminuir así las tasas de supervivencia.

En el mundo se reportaron alrededor de 20 millones de nuevos casos de cáncer y 10 millones de muertes causadas por tumores malignos. Se prevé que, en los próximos 20 años, la incidencia aumente en 60%, lo que supondrá graves problemas para los sistemas de salud, personas y comunidades en general (OMS, 2022).

Según datos del INEGI, en 2021 se registraron 1,222,249 decesos en México, de las cuales 90,123 fueron causadas por tumores malignos. Entre las entidades federativas con las tasas más altas de decesos por cáncer se encuentran la Ciudad de México, Colima, Veracruz, Sonora, Chihuahua y Morelos. Los tipos de cáncer más comunes en hombres son los tumores malignos de las meninges, el encéfalo, el estómago y el linfoma de Hodgkin, mientras que, en mujeres, son los tumores malignos de útero, mama y ovario (INEGI, 2023).

Durante el desarrollo del cáncer, se establecen condiciones que involucran células del sistema inmunológico, tumorales y otras, que secretan diversas sustancias. Estos componentes en conjunto, conforman el microambiente tumoral (MT), el cual desempeña un papel crucial al proporcionar un entorno propicio ácido e hipóxico para que las células cancerosas adquieran la capacidad de invadir otros órganos y tejidos, provocando metástasis, además de evadir al sistema inmunológico (Arneth, 2019) (Figura 1).

Las anhidrasas carbónicas (CAs), son parte de una familia de metaloenzimas que contienen zinc (Zn²⁺) en su sitio catalítico, y desempeñan un papel crucial en varios tejidos y procesos biológicos, como la respiración, la regulación ácido-base, la calcificación y la reabsorción ósea. Además, participan en la reacción reversible del dióxido de carbono (CO₂) con agua para producir bicarbonato (HCO₃^–) y un protón (H⁺), según la reacción: CO₂ + H₂O <—> HCO₃^– + H⁺ (Lindskog, 1997) (Figura 2). Ésto contribuye a mantener el equilibrio del pH intracelular y extracelular, lo cual es esencial para su óptimo funcionamiento. En contexto de cáncer, estas enzimas facilitan la supervivencia celular en condiciones de hipoxia (baja concentración de oxígeno) y acidez (nivel de pH bajo) (Takacova et al., 2022).

Los inhibidores de las anhidrasas carbónicas (CAIs) son fármacos que se unen directamente al ion metálico dentro del sitio activo de la enzima (Zn²⁺), y se han utilizado durante mucho tiempo con diversas aplicaciones como diuréticos, anticonvulsivos sistémicos, agentes antiglaucomatosos y para tratar el mal de altura. Actualmente se ha propuesto su uso en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. El mecanismo de acción de los CAIs es mediante la inhibición de la reacción enzimática que llevan a cabo las CAs (Figura 3). Estas enzimas son producidas en situaciones donde las células se encuentran en hipoxia, condición frecuente en tumores sólidos y que es un componente importante del MT. En la actualidad, las CAs más estudiadas son la CA IX y la CA XII, debido a su papel relevante durante el desarrollo de los tumores hipóxicos, además de su utilidad como biomarcadores y blancos terapéuticos en diversos tipos de cáncer.

Las células cancerosas, al encontrarse en un ambiente hipóxico y con una alta expresión de CAs, activan mecanismos que las hacen más agresivas favoreciendo su supervivencia, lo que es importante, ya que la función principal de las CAs radica en mantener el equilibrio del pH intracelular y extracelular, permitiendo así que se lleven a cabo las reacciones bioquímicas necesarias para que las células cancerosas puedan sobrevivir en estas condiciones, además de promover la resistencia a los tratamientos con quimioterapia y radiación, esto gracias a la acidificación del pH extracelular (De Milito & Fais, 2005; Tavares-Valente et al., 2013). Este fenómeno contribuye al deterioro de la tasa de supervivencia de los pacientes afectados.

Por lo anterior, comprender la función de estas enzimas en las células cancerosas y el resultado de su inhibición mediante estos fármacos, abre la puerta al desarrollo de estrategias innovadoras para el diseño de moléculas capaces de emplearse como terapias coadyuvantes que permitan disminuir la resistencia a quimioterapéuticos, eliminando así a las células cancerosas y brindar una posible alternativa a los tratamientos convencionales.

Uno de los CAIs más prometedores es el SLC-011, el cual se convirtió en el primer compuesto en completar exitosamente la Fase I de ensayos clínicos para el tratamiento de tumores hipóxicos y metastásicos, en etapas avanzadas con sobreexpresión de la CA IX y la CA XII, ingresando a la Fase II en 2018 (Eloranta et al., 2023; Sarnella et al., 2022).

La inhibición de estas enzimas se ha asociado con la reducción del crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis (Betof et al., 2012; Chiang et al., 2002; Chiche et al., 2009; Hiepp et al., 2022). Recientemente se han obtenido resultados alentadores mediante el uso de inhibidores de la CA IX y CA XII en combinación con agentes quimioterapéuticos, lo que ha permitido revertir la resistencia generada por las células cancerosas a estos fármacos a nivel in vitro e in vivo, en ensayos con líneas celulares y animales de laboratorio (Kalinin et al., 2021).

La lucha contra el cáncer es una batalla que sigue cobrando un alto costo en el mundo, con millones de nuevos casos y defunciones cada año. El aumento proyectado en la incidencia de cáncer en las próximas décadas, plantea desafíos significativos para los sistemas de salud y la sociedad en su conjunto. En este contexto, los CAIs han surgido como una nueva esperanza en el arsenal terapéutico contra estas enfermedades devastadoras. Estos compuestos, especialmente el SLC-0111, muestran un potencial prometedor en el tratamiento de tumores hipóxicos y metastásicos. La combinación de CAIs con agentes quimioterapéuticos es una estrategia innovadora para superar la resistencia a los tratamientos convencionales, abriendo nuevas posibilidades para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer. Sin embargo, queda mucho por hacer en la investigación para aprovechar plenamente el potencial terapéutico de los CAIs en la lucha contra el cáncer. Con un enfoque continuo en la investigación y la colaboración interdisciplinaria, podemos avanzar hacia un futuro donde el cáncer sea una enfermedad más tratable y, en última instancia, prevenible.

Referencias

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