El pasado 18 de enero de 2024, la prestigiada revista The New England Journal of Medicine, publicó un artículo titulado “Simnotrelvir oral para pacientes adultos con COVID-19 leve a moderado”. Los resultados reportados en este artículo corresponden a ensayos clínicos de Fase II-III, realizados en la población china y, ofrecen una nueva perspectiva para las personas de bajos recursos que buscan alivio contra la COVID-19. La administración del Simnotrelvir en las personas infectadas por COVID-19, demostró que tiene la capacidad de acelerar el proceso de recuperación de la enfermedad leve a moderada en aproximadamente 1.5 días. El medicamento Simnotrelvir (también conocido como SSD8432 o SIM0417) se ha introducido en el mercado de China con la marca XIANNUOXIN^TM. El medicamento se combinó con Ritonavir, para retrasar su degradación y así, tratar a los pacientes adultos que presentan casos leves a moderados de COVID-19 [1].

El estudio clínico reveló que el Simnotrelvir, cuando se ingiere en comprimidos orales, presenta un pronto inicio de acción, aliviando rápidamente los síntomas de COVID-19, como son la fiebre, tos y rinorrea.

Durante las etapas iniciales de la pandemia de COVID-19, los medicamentos antivirales se evaluaron principalmente en personas que tenían mayor riesgo de experimentar síntomas graves de COVID-19. En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud aconseja que los medicamentos antivirales como Paxlovid, que se usa ampliamente para tratar el COVID-19 en Estados Unidos y otros países, solo deben administrarse a personas en categorías de alto riesgo. Como se esperaba, el SARS-CoV-2 se ha convertido en un virus respiratorio común entre la población. En el estudio mencionado, los investigadores combinaron sinérgicamente al Simnotrelvir con el Ritonavir, un componente del Paxlovid para inhibir la degradación enzimática de Simnotrelvir y mejorar el tiempo efectivo de acción terapéutica. Los investigadores realizaron ensayos en más de 600 individuos, con una edad media de 35 años. Aproximadamente la mitad de ellos tenían al menos un factor de riesgo, como la obesidad, lo cual podría conducir a que progresaran a una enfermedad grave. De forma notable, ninguno de los participantes experimentó casos graves de COVID-19.

Al quinto día después de iniciado el tratamiento, los niveles de SARS-CoV-2 en los pacientes que recibieron el Simnotrelvir disminuyeron aproximadamente 30 veces más que en los que no recibieron la droga y sólo tomaron un placebo.

El Simnotrelvir presenta algunos inconvenientes que se parecen mucho a los que tiene el otro medicamento estaunidense (Paxlovid), y se refiere a que ambos son de un desagradable sabor, además de la incompatibilidad con una variedad de medicamentos de uso común. En los ensayos clínicos, los investigadores solicitaron que los participantes comenzaran el tratamiento dentro de los tres días posteriores a la aparición de los síntomas, para asegurarse de la eficacia del nuevo medicamento.

El concepto que permitió el desarrollo del nuevo fármaco

Todos los coronavirus poseen componentes similares, los cuales pueden representar blancos potenciales para emplearse en el desarrollo de diversas intervenciones terapéuticas. Algunas de esas moléculas son: la glicoproteína de la espícula, la RNA polimerasa dependiente de RNA (RdRp) y la proteasa similar a 3-Quimiotripsina (3CLpro). Las enzimas 3CLpro y proteasa parecida a papaína (PLpro), son responsables de dividir a dos poliproteínas virales (pp1a y pp1ab) que se forman cuando los ribosomas del huésped traducen el RNA viral. Este proceso proteolítico, produce proteínas no estructurales cruciales para la replicación viral. Existen 11 sitios de corte para la enzima 3CLpro dentro de las poliproteínas virales. Por lo tanto, 3CLpro se conoce comúnmente como la proteasa principal (Mpro, por sus siglas en inglés). La enzima 3CLpro del coronavirus, puede identificar sustratos específicos adyacentes a la glutamina [(Leu-Gln) ↓ (Ser, Ala, Asn, Gly)]. y cortarlos. Esta capacidad hace diferente a la proteasa 3CLpro del coronavirus y de las otras proteasas humanas similares, ya que sirve como un mecanismo único para reducir las consecuencias negativas que pudiera tener la inhibición global de todas las 3CLpro. A diferencia de la glicoproteína de la espícula, que es altamente cambiante y susceptible a las mutaciones, la estructura de la proteasa 3CLpro, en especial la cavidad de unión al sustrato, permanece conservada y sin cambios entre varios coronavirus patógenos, incluidos el SARS-CoV-1, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el SARS-CoV-2 y todas sus variantes de preocupación (VDP) [2].

El modelaje molecular

Sobre la base de las estructuras cristalinas y las características específicas de unión de diferentes potenciales inhibidores con la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2, se llevó a cabo un proceso para optimizar la capacidad de unión de un nuevo inhibidor a la proteasa y visualizar al candidato ideal, mediante la sustitución de diferentes grupos sustituyentes en sitios específicos del compuesto Boceprevir.

Estas modificaciones mejoraron la eficacia del compuesto contra la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2. El Simnotrelvir presentó su potente actividad antiviral en ensayos enzimáticos y celulares, a través de un mecanismo de acción de unión covalente a la proteasa. Este nuevo compuesto reveló una fuerte afinidad de unión a la enzima 3CLpro del SARS-CoV-2 y demostró ser inhibidor covalente específico para esta proteasa. Además, el Simnotrelvir tiene una estructura que le permite administrarse por vía oral, ya que se absorbe bien en el intestino y ejerce su acción un inhibidor de la proteasa similar a la 3-quimotripsina (3CLpro) del SARS-CoV-2 en las células infectadas por el virus. El compuesto fue sometido con éxito a evaluación preclínica, acelerando el camino para los subsecuentes ensayos clínicos y la aprobación condicionada para su uso en humanos por las autoridades sanitarias de China. El Simnotrelvir, combinado con ritonavir, para el tratamiento de la COVID-19, demostró una potencia significativa como inhibidor de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2, y también es capaz de inhibir a proteasas similares en otros coronavirus. El Simnotrelvir exhibe una fuerte afinidad por la proteasa de los coronavirus y no muestra actividad inhibitoria en las proteasas similares de otros organismos, incluido el humano. Tiene un efecto inhibidor de amplio alcance sobre el SARS-CoV-2 y otros CoV 3CLpros. El compuesto inhibe eficazmente la replicación del SARS-CoV-2 y sus variantes, tanto en células como en los modelos animales de ratón. La forma específica en que se une el Simnotrelvir y sus características termodinámicas se han identificado con precisión. El Simnotrelvir es seguro y demuestra concentraciones plasmáticas orales significativas cuando se administra solo o junto con el ritonavir, lo que proporciona una potente eficacia antiviral en organismos vivos. Estas ventajas permiten que el Simnotrelvir se haya sometido con éxito a las evaluaciones preclínicas y clínicas. Los estudios preclínicos de Simnotrelvir mostraron una mayor eficacia antiviral, comparado con otro compuesto como el nirmatrelvir, otro inhibidor de la proteasa 3CLpro, que se usa en la actualidad para el tratamiento de COVID-19. Este resultado enfatiza el potencial del Simnotrelvir como candidato para el desarrollo de una nueva terapia contra la COVID-19. Sobre la base de estos hallazgos, se llevó a cabo la investigación inicial de Simnotrelvir en humanos para evaluar su seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. Esta evaluación implicó la administración de dosis únicas y múltiples de Simnotrelvir solo o en combinación con ritonavir [3]. El desarrollo del Simnotrelvir, junto con ritonavir, y su uso como terapia oral, no solo proporciona un enfoque de tratamiento efectivo y duradero para la COVID-19 y otras infecciones por coronavirus, sino que también amplía la implementación clínica y la importancia de los inhibidores peptidomiméticos covalentes específicos de las proteasas virales.

El nuevo compuesto muestra características farmacocinéticas y de seguridad favorables en ratas y monos machos y hembras; además, mostró ser muy efectivo al ser usado en una terapia oral en un modelo de ratón macho de infección por SARS-CoV-2 Delta. En esos estudios disminuyó drásticamente la carga viral pulmonar y lo erradicó por completo del cerebro. La identificación de Simnotrelvir subraya el valor del diseño basado en la estructura de potentes inhibidores de la proteasa para desarrollar una terapia usando molécula pequeñas que se dirijan eficazmente a las proteínas de los coronavirus humanos.

Primeros resultados: Ensayo clínico Fase I

El 30 de septiembre de 2023, el European Journal of Pharmaceutical Sciences publicó “Un primer estudio de fase 1 en humanos de Simnotrelvir, un inhibidor de la proteasa similar a 3CL para el tratamiento de COVID-19, en sujetos adultos sanos” [4].

Este ensayo clínico evaluó la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de diferentes dosis de Simnotrelvir solo o combinado con ritonavir (Simnotrelvir o Simnotrelvir/ritonavir) en sujetos sanos, así como el efecto alimentario (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT05339646). Los resultados del estudio mostraron que Simnotrelvir tenía buena tolerancia y baja incidencia de efectos adversos (EAs), similar a los perfiles de seguridad de otro compuesto, el nirmatrelvir. Todos los EAs, fueron leves y no se observaron efectos adversos graves.

Además, no se encontró alguna tendencia entre estos EA asociados con los niveles sanguíneos o las distintas dosis de Simnotrelvir probadas. Tanto el Simnotrelvir como el Nirmatrelvir son los sustratos de la enzima CYP3A. Por lo tanto, se planteó la posibilidad de usar los compuestos en combinación con el inhibidor de la enzima CYP3A, el Ritonavir, el cual actuaría como potenciador farmacocinético, al evitar su degradación. La administración concomitante del Ritonavir aumentó el área bajo la curva (AUC) en estado estacionario del Simnotrelvir en 9.4 veces después de múltiples dosis, similar a la de nirmatrelvir [5]. Esto se debió a que tanto el Simnotrelvir como el Nirmatrelvir fueron metabolizados principalmente por el CYP3A (86,7 % para el Simnotrelvir y 99 % para el Nirmatrelvir). Además, el Simnotrelvir y el Nirmatrelvir fueron sustratos del transportador de eflujo P-gp, y el Ritonavir puede aumentar aún más sus exposiciones al inhibir también al transportador P-gp.

El Simnotrelvir se absorbió rápidamente después de la administración oral, solo o en combinación con ritonavir. Su farmacocinética mostró linealidad en el rango de dosis entre 250 a 750 mg cuando se administró conjuntamente con Ritonavir y un aumento inferior a la dosis proporcional, si los niveles de dosis excedieron los rangos anteriores. La incidencia global de eventos adversos (EAs) fue del 22.2% (17/72) y del 6.3% (1/16) en los grupos de intervención y placebo, respectivamente. El aclaramiento aparente de Simnotrelvir fue de 135-369 L/h con Simnotrelvir solo y disminuyó significativamente a 19.5-29.8 L/h con la combinación Simnotrelvir/Ritonavir. Todos los resultados farmacocinéticos anteriores proporcionaron las bases para seleccionar y optimizar la cantidad y el intervalo de dosis en las investigaciones clínicas posteriores. Los alimentos aumentaron significativamente la exposición plasmática al Simnotrelvir, y la influencia sobre la farmacocinética fue comparable entre una dieta alta en grasas y una dieta regular. Esta observación sugiere que el estado alimentario debe considerarse cuidadosamente en el futuro tratamiento clínico tardío del Simnotrelvir.

Conclusión

El Simnotrelvir, un compuesto que inhibe la enzima 3CLpro, demuestra una excelente seguridad, tolerabilidad y características farmacocinéticas favorables en el ensayo clínico de FII-III publicado por el grupo de investigación chino. Estos hallazgos sugieren que Simnotrelvir tiene un gran potencial para controlar la COVID-19. Todos los niveles de dosis administrados a los sujetos en los diferentes estudios fueron bien tolerados y no se alcanzó la dosis máxima de tolerancia. El Ritonavir tiene la capacidad de aumentar sustancialmente la concentración de Simnotrelvir en el torrente sanguíneo, ya que éste es un sustrato de la enzima CYP3A4. El consumo de alimentos, bien se trate de una dieta normal o alta en grasas, también puede aumentar la exposición plasmática al Simnotrelvir. Los datos farmacocinéticos confirmaron que la combinación de Simnotrelvir/Ritonavir, con una dosis de 750 mg/100 mg dos veces al día sin alimentos, es el régimen de tratamiento recomendado para tratar a los pacientes con COVID-19.

La vacunación y ahora este potente antiviral nos puede hacer pensar que la COVID-19 pronto será considerada como una enfermedad catarral más.

Referencias

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2. Xiong M, Su H, Zhao W, Xie H, Shao Q, Xu Y. Lo que nos dice la proteasa similar a 3C del coronavirus: desde la estructura, la selectividad del sustrato hasta el diseño del inhibidor. Med Res Rev. 2021 Jul; 41(4):1965-1998. DOI: 10.1002/med.21783. Epub 18 de enero de 2021. PMID: 33460213; PMCID: PMC8014231.
3. Singh RSP, Toussi SS, Hackman F, Chan PL, Rao R, Allen R, Van Eyck L, Pawlak S, Kadar EP, Clark F, Shi H, Anderson AS, Binks M, Menon S, Nucci G, Bergman A. Estudio aleatorizado innovador de fase I y selección de regímenes de dosificación para acelerar e informar el ensayo pivotal COVID-19 de nirmatrelvir. Clin Pharmacol Ther. Julio de 2022; 112(1):101-111. DOI: 10.1002/cpt.2603. Epub 4 de mayo de 2022. PMID: 35388471; PMCID: PMC9087011.
4. Jiang X, Su H, Shang W, Zhou F, Zhang Y, Zhao W, Zhang Q, Xie H, Jiang L, Nie T, Yang F, Xiong M, Huang X, Li M, Chen P, Peng S, Xiao G, Jiang H, Tang R, Zhang L, Shen J, Xu Y. Desarrollo basado en la estructura y evaluación preclínica del inhibidor de la proteasa similar a 3C del SARS-CoV-2 Simnotrelvir. Nat Commun. 13 de octubre de 2023; 14(1):6463. DOI: 10.1038/s41467-023-42102-y. PMID: 37833261; PMCID: PMC10575921.
5. Yang XM, Yang Y, Yao BF, Ye PP, Xu Y, Peng SP, Yang YM, Shu P, Li PJ, Li S, Hu HL, Li Q, Song LL, Chen KG, Zhou HY, Zhang YH, Zhao FR, Tang BH, Zhang W, Zhang XF, Fu SM, Hao GX, Zheng Y, Shen JS, Xu YC, Jiang XR, Zhang LK, Tang RH, Zhao W. Primer estudio de fase 1 en humanos de Simnotrelvir, un inhibidor de la proteasa similar a 3CL para el tratamiento de la COVID-19, en sujetos adultos sanos. Eur J Pharm Sci. 1 de diciembre de 2023;191:106598. doi: 10.1016/j.ejps.2023.106598. Epub 30 de septiembre de 2023. PMID: 37783378.

Foto de portada de cottonbro studio

Las infecciones causadas por bacterias que son resistentes a múltiples antibióticos se han convertido en un problema de salud pública mundial, pues son el evento adverso más frecuente durante la prestación de atención hospitalaria, debido al aumento en el número de casos y muertes asociadas. En este contexto, la bacteria Acinetobacter baumannii ha sido declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como uno de los 5 patógenos de mayor amenaza dentro de los hospitales, ésto en vista de la dificultad que se puede presentar para su manejo y erradicación.

Acinetobacter baumannii se considera un patógeno oportunista ya que puede colonizar la piel y secreciones respiratorias de personas sanas sin causar problemas. También en el medio ambiente se encuentra distribuido tanto en el suelo como en el agua, pero su hábitat natural aún continúa en estudio. Sin embargo, en ciertas circunstancias puede provocar variedad de infecciones, las cuales se dividen en dos grandes grupos: adquiridas en la comunidad y dentro de los hospitales.

Las infecciones adquiridas en la comunidad ocurren en personas sanas que tengan contacto con la bacteria en el medio ambiente a través de la piel o en alguna herida expuesta, donde regularmente son de fácil manejo. Por otro lado, las infecciones adquiridas dentro de los hospitales son de mayor gravedad, ya que ocurren en personas con un sistema inmune debilitado o con otras enfermedades subyacentes que comprometen su salud; además, son ocasionadas por un grupo de bacterias que han sobrevivido al ambiente hospitalario y que son de difícil manejo. De esta forma, pueden afectar una gran variedad de sistemas, como el circulatorio, respiratorio, urinario y nervioso, entre otros, llegando así a comprometer la vida.

Uno de los factores de mayor preocupación dentro de los hospitales, y que contribuye a la diseminación de estas bacterias, es la capacidad que tienen para sobrevivir en gran variedad de entornos, pues pueden sobrevivir en superficies inertes como camas, perillas, barandales, mesas, entre otras, y en el material de uso médico como respiradores mecánicos y catéteres. Así, se pueden diseminar dentro de los hospitales, por medio del contacto con los objetos contaminados. Aunado a ello, una mala higiene de manos y la falta de desinfección adecuada dentro de los centros de salud, promueven la aparición de infecciones en diferentes personas, ocasionadas por la misma bacteria, denominados brotes, que representan un riesgo significativo en aquellas áreas donde se encuentran pacientes en estado crítico.

Con respecto al grupo de bacterias especializadas que sobreviven al ambiente hospitalario, la característica que las distingue es la resistencia; éste es un término que se utiliza para describir la capacidad de las bacterias para evadir la acción de los antibióticos. Los medicamentos están dirigidos hacia ciertas estructuras diana o bien alguna de las funciones bacterianas. Los mecanismos principales mediante los cuales las bacterias adquieren resistencia a los antibióticos incluyen: a) modificación de la estructura diana, reduciendo así la afinidad del antibiótico por su sitio de acción; b) inactivación del antibiótico, a través de la producción de enzimas que modifican o destruyen los antibióticos antes de que puedan ejercer su efecto sobre la bacteria; c) expulsión del antibiótico antes de que pueda alcanzar niveles suficientes para ser efectivo; d) reducción de la permeabilidad de la membrana celular que impiden que el antibiótico penetre eficazmente a la célula bacteriana; e) mutaciones genéticas, que pueden llevar a la pérdida de la actividad de los antibióticos o al desarrollo de nuevas características de resistencia; f) adquisición de genes de resistencia por transferencia horizontal entre bacterias, a través de elementos genéticos móviles, que permiten incluso adquirir rápidamente resistencia a múltiples antibióticos de manera simultánea.

Cuando un microorganismo adquiere o desarrolla mecanismos de resistencia para tres o más tipos de antibióticos, esa bacteria recibe el nombre de multirresistente y en el caso de Acinetobacter, se han descrito algunas cepas en hospitales que son resistentes a prácticamente todos los antibióticos disponibles en la actualidad. Este gran repertorio de mecanismos de adaptación es una de las razones por las cuales Acinetobacter baumannnii puede ser tan difícil de tratar dentro de los entornos clínicos, volviéndolas un gran desafío de salud pública a nivel mundial.

Por ende, la aparición de resistencia en Acinetobacter baumannii se atribuye en gran parte al uso indiscriminado de antibióticos. El abuso generalizado dentro de la agricultura, de los hospitales, en el tratamiento de infecciones causadas por virus y no por bacterias, cuando no son consumidos como están prescritos o no se toma el tratamiento completo, ha favorecido la supervivencia de las bacterias resistentes sobre aquellas que no lo son. Otro aspecto importante provocado por el uso innecesario de antibióticos son los cambios que sufre la microbiota, que es la comunidad de microorganismos que vive en superficies de nuestro cuerpo que están en contacto con el medio ambiente, y que conviven en armonía con nuestro cuerpo realizando acciones imprescindibles para una interacción equilibrada y benéfica entre organismos. La microbiota puede ser susceptible al uso irracional de los antibióticos y verse disminuida o eliminada, lo que a su vez contribuye a la colonización por parte de bacterias multirresistentes, lo que puede provocar infecciones secundarias y otras complicaciones de salud (Fig. 1).

Dicho lo anterior, el aumento creciente en la resistencia en Acinetobacter baumanni ha llevado al planeamiento de programas para combatirla. Estos contemplan un conjunto de procedimientos de una alta eficacia en su contención, como la implementación de medidas de control y prevención dentro de los hospitales, las cuales incluyen entre otros: el lavado correcto de manos, así como la limpieza y desinfección de todas las superficies dentro de las instalaciones, y el uso apropiado de equipo de protección personal por parte de todos los trabajadores de la salud.

Otro procedimiento que se ha puesto en marcha es la elección del tratamiento a seguir para combatir a Acinetobacter baumannii. Esta selección suele ser complicada debido a la resistencia que presenta esta bacteria a una gran variedad de antibióticos. La preferencia del tratamiento debe basarse en varios factores, tales como el sitio de la infección, la gravedad y el estado inmunológico de la persona.

Algunas de las estrategias a seguir cuando las opciones de tratamiento son limitadas, es la combinación de dos o más antibióticos. Este enfoque presenta varias ventajas, incluyendo el efecto de sinergia, en el cual la combinación de antibióticos es superior al de cada uno por separado. Al emplear estas combinaciones se reduce la posibilidad de que se hagan resistentes a un solo tipo de tratamiento. Otra estrategia que se sigue es la reincorporación de ciertos antibióticos que se encontraban en desuso debido a la toxicidad que pueden presentar hacia la persona que lo consume, pero al tener una gran efectividad, han resurgido como una última opción para el tratamiento de este tipo de infecciones.

En consecuencia, los desafíos que se presentan para tratar a Acinetobacter baumannii y las limitaciones en cuanto a opciones terapéuticas disponibles, han aumentado significativamente la necesidad de desarrollar nuevos antibióticos para tratar estas infecciones resistentes. Sin embargo, este desarrollo ha sido lento, por lo que solamente se tiene una cantidad limitada de nuevas opciones disponibles.

En años recientes, la vigilancia epidemiológica, que es una función esencial de la salud pública, ha permitido recolectar datos sobre las infecciones provocadas por Acinetobacter baumannii multirresistente para su análisis, interpretación y difusión de información útil para su control y manejo. A pesar de su importancia y la emergencia de Acinetobacter baumannii como un patógeno asociado con la atención médica en México, se ha tenido un gran inconveniente para el estudio de estas infecciones, debido a la falta de sistemas de vigilancia epidemiológica integrales, ya que la información que existe sobre la incidencia y prevalencia de esta bacteria se encuentra limitada. Teniendo en cuenta la poca información disponible, diversos estudios han permitido tener una mejor perspectiva sobre el papel de Acinetobacter baumannii como agente infeccioso identificando un aumento de la presencia de esta bacteria y su resistencia dentro de las instalaciones hospitalarias del país.

En resumen, las infecciones causadas por Acinetobacter baumannii multirresistente se han convertido en una emergencia de salud pública en el mundo, que se ve reflejado en una alta frecuencia de infecciones de difícil manejo, con el riesgo potencial de salir de control en cualquier momento. Por tanto, se debe de poner énfasis en llevar a cabo de manera efectiva las medidas que permitan a todo el personal de salud mitigar y prevenir su diseminación. Asimismo, se debe de promover el uso apropiado de los antibióticos en toda la población, para disminuir la aparición de bacterias resistentes. Por último, se deben de mejorar los sistemas locales de vigilancia para mejorar la perspectiva sobre este problema y así contribuir a su control y a mejorar la salud de la población.

Referencias

Sarshar, M., Behzadi, P., Scribano, D., Palamara, A. T., & Ambrosi, C. (2021). Acinetobacter baumannii: An Ancient Commensal with Weapons of a Pathogen. Pathogens, 10(4), Article 4. https://doi.org/10.3390/pathogens10040387

Shi, J., Cheng, J., Liu, S., Zhu, Y., & Zhu, M. (2024). Acinetobacter baumannii: an evolving and cunning opponent. Frontiers in microbiology, 15, 1332108. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1332108

Vázquez-López, R., Solano-Gálvez, S. G., Juárez Vignon-Whaley, J. J., Abello Vaamonde, J. A., Padró Alonzo, L. A., Rivera Reséndiz, A., Muleiro Álvarez, M., Vega López, E. N., Franyuti-Kelly, G., Álvarez-Hernández, D. A., Moncaleano Guzmán, V., Juárez Bañuelos, J. E., Marcos Felix, J., González Barrios, J. A., & Barrientos Fortes, T. (2020). Acinetobacter baumannii Resistance: A Real Challenge for Clinicians. Antibiotics, 9(4), Article 4. https://doi.org/10.3390/antibiotics9040205

WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024: bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

El cuerpo humano está constituido por más de 30 billones de células que conforman los diferentes órganos y tejidos, con funciones determinadas para cada uno (Grossman et al., 2016). A pesar de que todas las células que constituyen el cuerpo humano tienen el mismo material genético o ADN, no todas expresan los mismos genes, debido a diversos mecanismos moleculares que se encargan de regular la expresión de genes de manera específica, lo que conduce a que se sinteticen únicamente las proteínas necesarias para que cada tipo de célula pueda llevar a cabo su función. Uno de estos mecanismos incluye la inhibición de la expresión de genes mediada por ARNs no codificantes, denominados así por porque no se traducen a proteínas (Catalanotto et al., 2016). Dentro de los ARNs no codificantes, se encuentra un grupo conocido como microARNs (miARNs), porque  tiene un tamaño de 19-25 nucleótidos e inhibe la expresión de sus genes blancos para promover la degradación de sus ARN mensajeros (ARNm) blancos o inhibir la traducción de estos  (Oliveto et al., 2017).

En humanos se han identificado aproximadamente 2,200 miARNs, que regulan la expresión de más del 60% de todos los genes que codifican para proteínas, por lo que alteraciones en la expresión de los miARNs promueven el desarrollo de enfermedades, incluyendo el cáncer (Tian et al., 2022). Los miARNs pueden secretarse hacia el exterior de las células (conocidos como miARNs circulantes o exomiARNs) y están presentes en prácticamente todos los fluidos biológicos, incluyendo líquido cefalorraquídeo, saliva, suero, plasma y orina, siendo moléculas de fácil obtención (Condrat et al., 2020). Los miARNs también pueden ser secretados a través de vesículas por las células cancerosas hacia el torrente sanguíneo, lo que les permite llegar a otros tejidos u órganos. Estudios previos han encontrado que el 10% de los miRNAs circulantes son secretados en exosomas y que el 90% restante forma complejos con proteínas como Argonauta 2 (Ago2), Nucleosplamina 1 (NPM 1) y lipoproteínas de alta densidad (HPL). Esto es importante pues previene la degradación de los miARNs por las ARNasas presentes en los fluidos corporales (Alotaibi, 2023). Además, estos miARNs son muy específicos para cada tipo de cáncer, por lo que constituyen firmas moleculares cáncer-especificas. Otra propiedad considerable de estos miARNs es que se pueden detectar a partir de cantidades suficientes por RT-qPCR y que están presentes desde las etapas tempranas hasta las tardías del cáncer (Alotaibi, 2023), lo que los convierte en moléculas ideales como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico temprano en diferentes tipos de cáncer (Condrat et al., 2020).

En 2022 se reportaron 19.976 millones de nuevos casos de cáncer, siendo el Adenocarcinoma Ductal Pancreático (ACDP) uno de los cánceres más letales, por lo que ocupa el 6° lugar en mortalidad en el mundo con un índice de fatalidad del 0.96 (Ferlay et al., 2024). Ello se debe a que el diagnóstico temprano del ACDP es difícil debido a la ausencia de síntomas específicos, así como al tamaño pequeño de los tumores (<1 cm) por lo que no pueden ser detectados por pruebas de imagenología, y aunque el antígeno CA 19-9 (en suero) ha sido propuesto como una herramienta de diagnóstico, tiene baja sensibilidad (70-90%) y especificidad (68-91%), además de que se han observado niveles elevados de este antígeno en condiciones benignas, como la colangitis, por lo que la biopsia sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ACDP, a pesar de que es un método invasivo, costoso y requiere hospitalización (Wood et al., 2022), por lo que es imperativa la búsqueda de nuevos biomarcadores de diagnóstico que tengan una alta sensibilidad, especificidad y que no sean invasivos para el diagnóstico del ACDP. Los miARNs han surgido como moléculas prominentes para el diagnóstico de esta enfermedad, de la cual ya han sido identificados varios miARNs en el suero o plasma de pacientes (Mok et al., 2024). Sin embargo, si consideramos que la heterogeneidad genética en cada población afecta la expresión y función de los miARNs en individuos con diferentes orígenes étnicos  (Flowers et al., 2022), se hace necesario conocer el perfil de miARNs de cada población en cada tipo de cáncer. Considerando que en México el ACDP ocupa el 12^avo lugar en incidencia y el 7^mo en mortalidad (Ferlay et al., 2024) y que hasta la fecha no se han identificado los miARNs presentes en pacientes con ACDP que residen en México, es que, en este estudio (Álvarez-Hilario et al., 2023), identificamos miARNs diferencialmente expresados (DEmiARNs) en plasma de pacientes con ACDP que residen en México y se compararon contra el plasma de individuos control para identificar una firma de miARNs en pacientes mexicanos que pudiera usarse en el diagnóstico y pronóstico de esta enfermedad (Figura 1).

Inicialmente y debido a que no se conocía el miRNoma del ACDP en pacientes que residen en México se procedió a averiguar los DEmiRNAs que estaban presentes en biopsias de pacientes con ACDP, pero no en biopsias de individuos control, para después identificar a estos DEmiARNs exclusivos en individuos con ACDP en plasma. Sin embargo, antes de recuperar los miARNs de ambas muestras, confirmamos la presencia de células tumorales en las biopsias de ACDP y su ausencia en las biopsias control mediante inmunohistoquímica. A partir de esto, las células tumorales se aislaron de las biopsias mediante macrodisección y se extrajo el RNA, identificando 17 DEmiARNs a través de microarreglos. Éstos fueron validados en 2 cohortes independientes de muestras de biopsias de pacientes con ACDP y de individuos control, encontrando que 10 de los 17 DEmiARNs constituyen una firma para estos pacientes en México. De estos 10 DEmiRNAs identificados en biopsias, solo 4 DEmiARNs (miR-222-3p, miR-345-5p, miR-100-5p y miR-221-3p) se hallaron en muestras de plasma de pacientes con ACDP mediante RT-qPCR. Dos de los cuales (miR-221.3p y miR-222.3p), mediante el análisis de ROC y las curvas de Kaplan-Meier, se demostró que pueden ser empleados en el diagnóstico y pronóstico del ACDP en personas que residen en la República Mexicana.

Finalmente, para identificar los posibles genes blancos de estos 4 DEmiARNs y su papel en ACDP, se realizó un análisis bioinformático, encontrando 47 genes blancos potenciales; los cuales participan en vías metabólicas como la oxidación de ácidos grasos, la homeostasis de la glucosa, los procesos catabólicos de compuestos nitrogenados y el transporte de aminoácidos, todos ellos procesos metabólicos que participan en la reprogramación metabólica y la patobiología del ACDP, una de las marcas de las células cancerosas (Faubert et al., 2020).

En conclusión, en este trabajo se identificaron al menos dos miARNs (miR-222-3p y miR-221-3p), que podrían ser usados como biomarcadores no invasivos, sensibles y específicos para el diagnóstico y pronóstico temprano de esta enfermedad en pacientes con ACDP que residen en México (Figura 2) y se estableció por primera vez  el miRNoma del ACDP de pacientes mexicanos (Álvarez-Hilario et al., 2023).

Referencias

Foto de portada: Micro RNA (miRNA) Ilustración 3d

En los organismos multicelulares, las células de un mismo tipo se agregan y forman tejidos. En los animales, los tejidos que constituyen la frontera entre el individuo y el medio externo, forman capas de células conocidas como epitelios. Las células epiteliales tienen dos caras con morfología y composición bioquímica diferente: una, denominada apical, se orienta hacia el exterior del organismo o a la luz de cavidades y ductos, y otra, llamada basolateral, hacia el interior. Los epitelios permiten la formación en el organismo, de compartimentos con diferentes contenidos (e.g. leche, orina, sangre, heces, etcétera), lo que es indispensable para al desarrollo de órganos complejos como el hígado, los riñones, el intestino, etcétera.

Los epitelios regulan el paso de iones y moléculas por dos vías: la transcelular, donde las substancias atraviesan las células por medio de canales, bombas y acarreadores, y la paracelular, en la que los iones y moléculas transitan por el espacio lateral entre las células, regulado por las uniones estrechas. Estas últimas son estructuras de contacto célula-célula ubicadas en la porción superior de la membrana lateral, en el límite con la membrana apical.

La unión estrecha tiene dos funciones canónicas. La primera es la de actuar como cerca que bloquea en el plano de la membrana, el flujo de lípidos y proteínas entre las membranas apical y basolateral, para mantener así polarizada la membrana plasmática. La segunda función de la unión estrecha es de compuerta, y para ello forma poros o canales paracelulares que regulan con base en la carga el paso de iones y en función del tamaño el tránsito de macromoléculas.

A nivel molecular, la estructura de las uniones estrechas es compleja, pues involucra tanto a proteínas transmembranales que se adhieren entre sí en el espacio intercelular y que forman a los poros paracelulares (e.g. claudinas), como a proteínas intracelulares como las Zonula Occludens (ZO), que funcionan como puentes entre el citoesqueleto de actomiosina y las proteínas transmembranales de la unión estrecha (Fig. 1). El citoesqueleto de actomiosina forma, en el límite entre las membranas apical y lateral, un cinturón integrado por filamentos paralelos de actina con segmentos regulares de miosina que asemejan a un mini sarcómero (Fig.1).  ZO-1 y ZO-2 tienen, en su primera mitad, múltiples dominios que les permiten asociarse a las diferentes proteínas integrales de las uniones estrechas (claudinas, JAM-A y ocludina), y en su segmento carboxilo poseen una región de unión a actina.

Para formar los poros paracelulares, las claudinas deben de polimerizarse, y ello requiere una plataforma de proteínas ZO-1 y ZO-2 multimerizadas. Para que esto suceda, las proteínas ZOs tienen que adquirir una conformación estirada, lo que solo sucede si el citoesqueleto de actomiosina se une a las proteínas ZOs y las tensa. Por ello, estudiamos el papel de ZO-2 como transductor de la tensión mecánica en las células epiteliales.

Trabajamos con una línea estable de células epiteliales renales MDCK en las que se eliminó la expresión de ZO-2 (ZO-2 KD). Primero analizamos si la falta de ZO-2 altera la rigidez de la membrana apical. Para ello, nanoindentamos con un microscopio de fuerza atómica, la superficie apical de las células MDCK parentales y ZO-2 KD. Este experimento se basa en el principio de que la fuerza que restaura la deformación originada por la nanoindentación refleja la tensión de la membrana apical. Así, encontramos que la rigidez de la membrana apical (en valores del módulo de Young) disminuye en ausencia de ZO-2. Para explicar por qué disminuye la rigidez apical, analizamos el estado del citoesqueleto en esta región, constituido por una red de microtúbulos y filamentos ramificados de actina (Fig. 1). Por una parte, sabíamos que en las células ZO-2 KD desaparece de la región de la unión estrecha, el anillo de microtúbulos al que se ancla el domo de microtúbulos apicales. Entonces, en las células ZO-2 KD, estabilizamos a los microtúbulos con docetaxel y encontramos que se recuperaba la tensión de la membrana apical. Esto demostró que la tensión apical depende del anclaje de los microtúbulos apicales a la unión estrecha y que esto no sucede cuando falta ZO-2.

Por otro lado, se sabe que las células epiteliales expresan β-actina y γ-actina, y que ésta última se concentra debajo de la membrana apical. Encontramos que la unión de γ-actina a la unión estrecha depende de ZO-2, por lo que concluimos que la disminución de la tensión apical en las células ZO-2 KD también se debe a que en estas células falla el reclutamiento de la γ-actina a las uniones estrechas.

El siguiente paso fue analizar si la falta de ZO-2 altera la tensión mecánica de las uniones estrechas. Para ello empleamos como sensor de la tensión a ZO-1 con un módulo de FRET o de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia.  El FRET se basa en el hecho de que un fluoróforo como el CFP, cuando se excita, puede transferir parte de su energía a una molécula aceptora como el YFP. Así, en las células parentales y ZO-2 KD introdujimos una construcción de ZO-1 que tiene en su parte media a los módulos CFP y YFP conectados con una liga elástica derivada de las telarañas. De esta manera, si no hay tensión, los módulos CFP y YFP quedan cercanos el uno del otro y hay FRET. En cambio, si se contrae el citoesqueleto de actomiosina, ZO-1 se estira, y los módulos CFP y YFP se distancian entre sí, disminuyendo el FRET.  Empleando esta construcción, el experimento reveló que en ausencia de ZO-2 aumenta la tensión en la unión estrecha.

Este mismo fenotipo de aumento de tensión en la unión estrecha, se observó previamente al silenciar a JAM-A, una proteína integral de las uniones estrechas. Esto entonces sugería que JAM-A y ZO-2 forman parte de un mismo complejo que regula la tensión en la unión estrecha. Para explorar este punto analizamos la expresión de JAM-A, encontrando que la falta de ZO-2 impide que JAM-A se ancle a las uniones estrechas (Fig. 1).

Ya se sabía que JAM-A se asocia a ZO-2, y se había publicado el análisis cristalográfico de los dominios que participan en esta interacción: PDZ-2 de ZO-2 y cola carboxilo terminal de JAM-A. Por ello, pudimos analizar in sílico la interacción entre estos dominios y descubrir los aminoácidos críticos de ZO-2 y JAM-A involucrados en esta asociación.

En seguida, nos preguntamos ¿por qué cuando falla la interacción entre JAM-A y ZO-2 aumenta la tensión en las uniones estrechas? Descubrimos que ello se debe a que si no hay ZO-2, no se recluta a JAM-A a la membrana, lo que provoca la acumulación de las proteínas p114RhoGEF y afadina en el borde celular (Fig. 2). Estas proteínas activan a la proteína RhoA y a la cinasa ROCK lo que aumenta la contracción del anillo de actomiosina que se conecta a las uniones estrechas.

Finalmente, nos preguntamos ¿Qué consecuencia tiene que aumente la tensión mecánica en las uniones estrechas?  Sabíamos que en las monocapas sembradas sobre substratos suaves con una rigidez de 2.3-8.6 kPa, y no sobre substratos de mayor rigidez, el aumento de tensión en las uniones célula-célula hace que éstas se abran y, en consecuencia, aparezcan hoyos en el epitelio. Entonces, analizamos lo que sucede con la integridad de las monocapas de células parentales y ZO-2 KD, cuando las células se siembran sobre substratos que asemejan la rigidez normal del órgano, en este caso, el riñón. Para ello, en lugar de sembrar a las células sobre cajas de plástico o cubreobjetos de vidrio con una rigidez de 50-70 GPa, lo hicimos sobre hidrogeles con una rigidez de 20 kPa. Así, vimos que en las monocapas que carecen de ZO-2, y no en las parentales, se forman hoyos, lo cual sugiere que por el aumento de la tensión en las uniones estrechas, estas se abrieron, despegando entre sí a las células. Con este trabajo descubrimos que si falta ZO-2 y las células crecen sobre substratos suaves, la tensión mecánica de las uniones estrechas aumenta, y en consecuencia se rompe la integridad del epitelio, lo que evitaría que el organismo pudiera mantener aislado el contenido de los diferentes compartimentos del cuerpo.

En síntesis, encontramos que la proteína de la unión estrecha ZO-2 es esencial para mantener la tensión de la membrana apical ya que en su ausencia la tensión cae porque los microtúbulos y la γ-actina apical ya no se pueden conectar al cinturón de las uniones estrechas. La falta de ZO-2 en cambio, sube la tensión mecánica en las uniones estrechas, lo que ocurre porque la proteína integral de las uniones estrechas JAM-A ya no se puede anclar a las uniones a través de ZO-2 y en consecuencia p114RhoGEF y afadina se acumulan en el borde celular e inducen a través de RhoA/ROCK la contracción de la actomiosina. Este aumento en la tensión de la unión estrecha, vence la fuerza del contacto célula-célula y genera huecos que destruyen la integridad de las capas epiteliales.

Referencia

Pinto-Dueñas, D.C., Hernández-Guzmán, C., Marsch, P.M., Wadurkar, A.S., Martín-Tapia, D., Alarcón, L., Vázquez-Victorio, G., Méndez-Méndez, J.V., Chanona-Pérez, J.J., Nangia, S., González-Mariscal, L. (2024). The Role of ZO-2 in Modulating JAM-A and γ-Actin Junctional Recruitment, Apical Membrane and Tight Junction Tension, and Cell Response to Substrate Stiffness and Topography. International Journal of Molecular Sciences, 25 (5), 2453.

Aspectos generales del cultivo y la semilla

La chía (Salvia hispanica) es nativa de las zonas centro y sur de México hacia el norte de Guatemala. La palabra chía deriva del náhuatl –chan- que significa aceitoso. Hay registros donde se indica que comenzó a utilizarse como alimento en el año 3500 a.C.  Entre el año 1,500 y el 900 a.C., los pobladores de las culturas azteca, maya e inca usaban las semillas para la preparación de varias medicinas, alimentos, así como pinturas y también ofrendas a los dioses. A partir de la conquista española se suprimió el uso de este grano tradicional por su vinculación con las creencias religiosas de los conquistados.

La chía fue uno de los principales cultivos de las sociedades precolombinas. La capital del Imperio Azteca, Tenochtitlán, recibía entre 5,000 y 15,000 toneladas de chía anualmente como tributo de los pueblos conquistados. La chía también era utilizada como un energizante. Hay registros donde se menciona que Moctezuma, el último emperador azteca, solía consumir pescado que era traído desde Veracruz; para su colección enviaba a sus súbditos, quienes consumían cantidades importantes de chía para hidratarse y mantenerse con energía, debido a su  alto contenido de fibra soluble (mucílago) y ácidos grasos esenciales. Para las culturas prehispánicas, la chía constituía una dieta diaria dentro de la cual formaba parte cuatro granos de los más importantes como el maíz (Zea mays), frijol (Phaseolus vulgaris) y amaranto (Amaranthus hypochondriacus).

El género Salvia tiene más de 900 especies y crece en áreas áridas y semiáridas.  La planta tiene flores blancas y púrpuras, y alcanza aproximadamente un metro de altura. Las semillas (o granos) son de color gris, negro, y negro con puntos blancos y blanquecinos (Fig. 1), están cubiertas por un polisacárido (mucílago), y se le considera una oleaginosa, ya que tiene hasta un 40% de lípidos. Por sus destacados contenidos nutracéuticos (compuestos que, además de nutrir, tienen la propiedad de prevenir o minimizar la incidencia de ciertas enfermedades), se le considera un súper alimento.

En décadas recientes esta planta, en virtud de sus características sobresalientes agronómicas y alimentarias, y hasta farmacéuticas, toman la vigencia que le permite llegar a diversos mercados en el mundo. Por ello, los esfuerzos para su rescate por parte de los académicos que han hecho esfuerzos notables, han sido insistentes en todos los espacios posibles, como lo han demostrado los autores de este reporte. De esta manera, nuestra estrategia ha cubierto escenarios diversos en México y se ha contado con proyectos internacionales y asociación con organismos diversos en el mundo. Las semillas de chía son fuente importante de compuestos bioactivos, contienen 37.9 % de fibra dietética (34.5% insoluble y 3.4% soluble), 27.5% lípidos (82.2 y 7.5% ácidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados, respectivamente), 20% de proteínas, así como péptidos y compuestos fenólicos (ácido rosmarínico, ferúlico y cafeíco).

La fibra dietética de la chía está compuesta por polisacáridos de alto peso molecular, que como se sabe, disminuye el riesgo de padecer enfermedades coronarias e hipertensión. La fibra de la chía tiene la peculiaridad de provocar saciedad, por lo que puede ser de gran ayuda para disminuir el sobrepeso y la obesidad, así como la diabetes. En pacientes con diabetes, la chía ayuda a reducir los niveles de glucosa sanguínea y mejora la consistencia de las heces en pacientes con estreñimiento

Actualmente, un alto porcentaje de la población consume dietas altas en fructosa y grasa que alteran la microbiota intestinal con efectos adversos en la salud. El consumo de harina de chía mejora la proliferación de probióticos, el sistema inmunológico, la síntesis de ácidos grasos de cadena corta, la morfología intestinal, el pH del contenido fecal, y contribuye a reducir el peso corporal.

El mucílago de la chía tiene propiedades tecnológicas de gran interés para la industria alimentaria, farmacéutica y de empaque. Se utiliza como sustituto de grasa, agente texturizante, estabilizador, emulsificante y formador de películas, ingrediente cosmético y farmacológico, y en micro- y nano-encapsulación.

Una característica sobresaliente de los lípidos de esta semilla es que 60% del total son ácidos grasos ω-3 (linolénico, poliinsaturado) y 19% son ω-6 (linoleico, monoinsaturado), los cuales son esenciales para el ser humano. El aceite de chía contiene más cantidad de ω-3 que cualquiera de sus competidores vegetales. El consumo frecuente de esta semilla, despreciada por siglos por nuestras sociedades, ayuda a prevenir enfermedades cardiovasculares debido a que reduce la presión arterial, la agregación plaquetaria y los niveles de colesterol en la sangre, así como las de tipo inflamatorio.

Composición y aspectos nutracéuticos

El consumo de aceite de chía eleva los niveles de ácido linolénico y eicosapentaenoico plasmáticos, controlando así la hiperglicemia y reduciendo la presión arterial sistólica en pacientes con diabetes. Además, el aceite de chía tiene actividad anti-inflamatoria e inducción del proceso de oscurecimiento del tejido adiposo blanco subcutáneo. La industria dermatológica utiliza la chía debido a que los omega 3 y 6 pueden inhibir la hiperpigmentación de la melanina mediante la formación de una barrera epidérmica. Por otro lado, en atletas de alto rendimiento, la ingesta de este tipo de aceite mejora su desempeño físico y desarrollo muscular. Debido a su alto contenido de ácidos grasos esenciales (Tabla 1), varios estudios científicos recomiendan consumir 15 a 25 g de chía al día para obtener sus cualidades nutracéuticas.

Adicionalmente a las bellezas nutricionales previas, la semilla tiene un alto contenido de fenoles que son antioxidantes naturales, los cuales minimizan la oxidación celular. Los compuestos fenólicos de chía han mostrado alta capacidad de captar los radicales 2,2’-azino-bis (3-etilbenzotiazolina)-6-sulfonato de amonio (ABTS) y 1,1-difenil-2-picrilhidracilo (DPPH), de acuerdo a la concentración efectiva promedio (CE₅₀) observada en diversas líneas de esta semilla (Tabla 2) (Hernández-Pérez y col., 2020). Los polifenoles protegen las células beta del páncreas contra la inflamación, y proveen beneficios contra diferentes tipos de cáncer, incluyendo de mama, colorrectal, hígado y páncreas. Algunos estudios han demostrado que la chía tiene un papel importante en la prevención de enfermedades crónico-degenerativas como Alzheimer y Parkinson. En enfermedades metabólicas, la chía mejora la resistencia a insulina, perfiles lipídicos alterados, tolerancia a la glucosa, así como el exceso de tejido adiposo. El consumo de chía disminuye el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y aumenta el de alta (HDL), así como los ácidos grasos libres.

Los compuestos fenólicos e isoflavonas de la chía son una fuente de antioxidantes sin efectos secundarios. Estos compuestos pueden ser incorporados a los alimentos procesados como aditivos naturales para incrementar su capacidad antioxidante y preservar la calidad del producto. Cabe señalar que los antioxidantes alimentarios sintéticos presentan diferentes efectos tóxicos.

La chía es una fuente importante de proteína; su contenido es mayor al de otros cultivos como la avena, el trigo y el arroz. Esta semilla se puede consumir entera, o en forma de harina, mucílago o aceite, sola o añadida a otros alimentos (yogurt, frutas, ensaladas, sopas) o como ingrediente de preparaciones (panes, pasteles, barras energéticas y bebidas); la chía mejora las características fisicoquímicas y sensoriales de los alimentos.  Además, tiene entre 19-23% de proteínas de reserva, principalmente globulinas; como ha sido identificado y publicado por nuestro laboratorio, estas proteínas tienen péptidos bioactivos (componentes proteínicos) nutracéuticamente muy importantes por sus propiedades antihipertensivas y antioxidantes.

El contenido de aminoácidos de las proteínas de chía, ricos en aquellos azufrados, es igual, o hasta mayor, que los encontrados en cereales y oleaginosas comunes. En un peso equivalente a 100 g de leche, la chía tiene seis veces más calcio (y como se sabe, la leche es una fuente sobresaliente de este elemento), cuatro veces más potasio y once veces más fósforo; adicionalmente a niveles aceptables de magnesio, hierro, zinc, cobre y otros.

En algunos cereales como el trigo, existe una pequeñísima fracción proteínica en el gluten que genera fuertes alergias en algunas poblaciones en el mundo; esta reacción alérgica se conoce como enfermedad celiaca. En general, los consumidores con esta alergia tienden a preferir alimentos libres de gluten. Por ello, la industria alimentaria ha hecho una notable publicidad en el mercado de productos libres de gluten. Y la chía afortunadamente está libre de este tipo de compuestos, siendo una más de las características nutricionales sobresalientes de esta planta y sus semillas.

Algunas consideraciones sobre nuestro proyecto

En años recientes, hay especial interés en la germinación de las semillas de chía debido a que aumenta el valor nutricional y nutracéutico de los alimentos. En general, la mayoría de nutrientes de los granos germinados están más disponibles, y varios antioxidantes elevan su concentración.

En resumen, es pertinente reiterar que la semilla de chía tiene un gran potencial nutracéutico debido a su alto contenido de fibra (soluble, insoluble), aceites ricos en ácidos grasos poliinsaturados, proteínas con aminoácidos esenciales, minerales, vitaminas, y fitoquímicos con gran capacidad antioxidante (fenoles, isoflavonas) que tiene un gran efecto positivo en la salud. Por lo anterior, a esta pequeña semilla, llena de una gran cantidad de beneficios, se le ha considerado “la semilla dorada de este siglo XXI”. Ante los problemas de disponibilidad y manejo de agua, de cambio climático, de obesidad y sobrepeso producto del sedentarismo y de una dieta notablemente deficiente en términos nutracéuticos, de infecciones virales recurrentes, cuyos actores son los descendientes de las culturas maya, azteca y de otras sociedades localizadas en los cuatro puntos cardinales de la nación mexicana, se tiene que rediseñar la estrategia agro-alimentaria y nutricional, entre otros factores impostergables.

Finalmente, en un proyecto nacional de chía de nuestro grupo, en estrecha colaboración con un destacado equipo de agrónomos del INIFAP-Celaya, hemos estudiado por varios años el extraordinario potencial alimentario y nutracéutico de este super cultivo para la identificación de las mejores características de materiales genéticos silvestres y cultivados. Además, en nuestro grupo se ha estudiado y publicado un análisis transcriptómico para identificar diferencias en su biodiversidad. El gran objetivo es contribuir al rescate irreversible del súper alimento del siglo XXI, y sobre el cual México debe ser el gran productor mundial haciendo honor al legado de los dioses aztecas y mayas: la chía.

Referencias

Khalid W., Arshad M. S., Aziz, et al 2023. Chia seeds (Salvia hispanica L.): a therapeutic weapon in metabolic disorders. Food Science and Nutrition 11:3–16.

Dos Santos Chiappetta Nogueira Salgado, V., Zago, L., et al 2022. Chia (Salvia hispanica L.) seed germination: a brief review. Plant Foods for Human Nutrition 77:485–494.

Hernández Pérez, T., Valverde, M. E., Orona Tamayo, D., Paredes López, O. 2020. Chia (Salvia hispanica): nutraceutical properties and therapeutic applications. Proceedings journal 53(1):17

Santos Fernandes, S.,  Salas-Mellado, M.M.  2017. Addition of chia seed mucilage for reduction of fat content in bread and cakes. Food Chemistry 227:237-244.

Lecturas sugeridas 

Orona Tamayo, D., Paredes López, O. 2024. Chia—The new golden seed for the 21st century: nutraceutical properties and technological uses. En: Sustainable protein sources. Advances for a healthier tomorrow.  Nadathur, S., Wansundara J. y Scanlin, L. 2^a ed. 716 p. Elsevier. ISBN: 9780323916523

La dalia o “acocoxochitl” es una planta del genero Dahlia (Asteraceae: Coreopsideae) conformada por 42 especies (ADS, 2023), donde 35 son endémicas o microendémicas de México, y la mayor biodiversidad se encuentra en climas templados y transicionales con bosques de coníferas y encino distribuidos en Oaxaca, Hidalgo, Guerrero, Michoacán, Querétaro y Guanajuato (Carrasco-Ortiz et al., 2019). Es una planta ornamental usada para flor de corte, maceta y como elemento para el diseño de jardines; se caracteriza por poseer inflorescencias o capitulos con amplia variedad de formas, tamaños y colores (Mejía-Muñoz et al., 2020), aspectos sensoriales ampliamente apreciados desde tiempos prehispánicos por diversas culturas de nuestro país. No obstante, existen evidencias históricas y de cultura oral previas a la época prehispánica, donde la alimentación de la población asentada en Mesoamérica y otras regiones culturales fue complementada con raíces tuberosas de diversas plantas, incluida las de dalia (Hernández-Epigmenio et al., 2022).

Las raíces tuberosas de la dalia son una fuente importante de inulina (Figura 1), un carbohidrato de almacenamiento similar al almidón de otras especies con raíces tuberosas como la papa (Rivera-Espejel et al., 2019a). La inulina posee intensa actividad prebiótica y constituye una alternativa natural para el tratamiento de trastornos intestinales agudos y crónicos (Nsabimana y Jiang, 2011). Además, estudios previos han demostrado el papel de la inulina en la regulación de los niveles de glucosa en la sangre y la reducción de triglicéridos y colesterol, características que podrían ayudar a prevenir la cardiopatía coronaria y accidentes cerebrovasculares (Mejía-Muñoz et al., 2020). Asimismo, estas raíces poseen fibra, proteína, nutrientes minerales (K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, P y Zn²⁺) y vitaminas (B2, B6, B7 y E), compuestos con alto valor nutricional (Legorreta et al., 2016).

Las inflorescencias, conocidas comúnmente como flores o cabezuelas, se caracterizan por sus colores brillantes (amarillo, naranja, rojo, verde y violeta); se han usado para mejorar la apariencia, textura y sabor de sopas, tamales y atoles, entre otros platillos tradicionales (Reyes-Santiago et al., 2019). Múltiples estudios reportan la presencia de carbohidratos, ácidos orgánicos, fenoles, fibra, proteína, minerales y vitaminas, compuestos que al consumirse como producto procesado, fresco o deshidratado contribuyen al valor nutricional y algunos de ellos poseen alta actividad biológica con beneficios para el cuidado de la salud (Figura 2) (Lara et al., 2014; Granados‐Balbuena et al., 2022).

En años recientes se ha realizado investigación cientifica para caracterizar, revalorar, e incluso incorporar como productos para consumo en fresco de aproximadamente 180 especies de plantas cultivadas o silvestres (ornamentales, hortícolas o medicinales) con flores e inflorescencias (Rivera-Espejel et al., 2019b; Calderón-Jurado et al., 2023). Una tendencia propiciada por la aparición de nichos de consumidores (veganos y vegetarianos) que buscan una alimentación sana, natural y libre de productos químicos con un toque de colores brillantes y atractivos (Martinez-Damián et al., 2021). Los libros de cocina y programas de televisión han contribuido en la popularización de este tipo de productos alimenticios.

La dalia es una planta conocida exclusivamente por su uso ornamental, donde la mayor diversidad de especies se encuentran en México. Sin embargo, su hábitat natural se encuentra amenazado por el cambio climático y las actividades antropogénicas, incluyendo la ganadería, explotación forestal y la agricultura. Ante este escenario, la Universidad Autónoma Chapingo, la Universidad Autónoma de Chihuahua, el Instituto de Ecología y otras instituciones realizan investigación para la conservación (in situ y ex situ), el mejoramiento genético y la diversificación en su uso. En esto último, se plantea incluir las inflorescencias y raíces tuberosas de estas especies como un producto para consumo en fresco y como ingrediente principal en diversos productos, incluyendo ate, licor, jalea, flores y raíces tuberosas deshidratadas, entre otros (Figura 3). Estos productos son comercializados en festivales locales, estatales y nacionales organizados por la Asociación Mexicana de la Dalia o Acocoxochitl, A.C.

Conclusión

La dalia es una planta nativa con la mayor biodiversidad en México, ampliamente reconocida por su uso ornamental con flores de colores brillantes y raíces tuberosas comestibles. Las raíces de estas especies son una fuente importante de inulina, un carbohidrato de almacenamiento con intensa actividad prebiótica y constituye una alternativa natural para regular la glucosa y reducir la concentración de triglicéridos. Las flores mejoran la apariencia, textura y sabor de muchos platillos tradicionales. Múltiples estudios reportan la presencia de carbohidratos, ácidos orgánicos, flavonoides, compuestos fenólicos, fibra, proteína, minerales y vitaminas, donde algunos de ellos funcionan como potentes antioxidantes que contribuyen al cuidado de la salud. Se han realizado esfuerzos inter-institucionales para la conservación, el mejoramiento genético y la diversificación en el uso de la dalia.

Referencias

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Hernández-Epigmenio, F., García-Mateos, M.D.R., Sosa-Montes, E., Mejía-Muñoz, J. M., Fernández-Pavia, Y.L., Cruz-Álvarez, O., & Martínez-Damián, M.T. (2022). Phenolic profile and nutritional value of Dahlia x hortorum flowers. Revista Chapingo, Serie Horticultura, 28(3), 161-174. https://doi.org/10.5154/r.rchsh.2022.03.004

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Nsabimana, C., & Jiang, B. (2011). The chemical composition of some garden Dahlia tubers. British Food Journal, 113(9), 1081-1093. https://doi.org/10.1108/00070701111174541

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Resumen

La zarzamora es un fruto de sabor agradable y con alto valor nutrimental. México es el país con la producción más alta de esta frutilla en el mundo. Sin embargo, en la actualidad la producción de zarzamora se ha visto afectada principalmente por enfermedades causadas por hongos fitopatógenos, provocando pérdidas económicas de millones de pesos cada año. Una estrategia natural para combatir el problema causado por ese tipo de hongos es el uso de hongos benéficos conocidos como “endófitos”, que compiten con los hongos patógenos por los nutrientes, la colonización de los tejidos del huésped, y mejoran el crecimiento de las plantas y sus frutos, reduciendo las pérdidas en la producción de zarzamora. En este trabajo, se plantea la importancia del cultivo de zarzamora en México, y los principales desafíos que enfrenta este cultivo.

Introducción

La zarzamora (Rubus spp. subgénero Eubatus) es un arbusto con ramas arqueadas y tallos espinosos, hojas compuestas de 3 o 5 folíolos y de margen aserrado (Figura 1A). Las flores son blancas o rosadas, con 5 pétalos en forma de óvalo y 5 sépalos que nacen en racimo (Figura 1A). Su fruto es carnoso, formado por numerosos frutos esféricos apiñados cada uno con un huesillo, de color rojizo al principio (Figura 1B) y negro brillante cuando maduran (1D); su sabor es dulce y altamente aromático. Pertenece a las plantas de la familia Rosaceae, del género Rubus (Del Toro y Carles, 2008). En el mundo existen alrededor de 300 especies de zarzamora y la importancia de cada variedad depende de la aceptación comercial que tiene en los diferentes territorios.

El fruto de la zarzamora es muy estimado por su alto contenido de proteínas. Aproximadamente contiene 1.9% de proteína, lo cual es un porcentaje mayor al descrito en otras frutas. También contiene vitaminas y complejos orgánicos, los cuales le otorgan la clasificación de alimento nutrimental, debido a que aporta efectos benéficos para la salud y reduce el padecimiento de algunas enfermedades (Beltrán de Heredia, 2016). Según la Secretaría de Agricultura y Desarrollo Rural (Sader), la zarzamora posee propiedades antioxidantes por su alto contenido en vitamina A, B1, B2, C, E; y su elevado contenido en minerales como potasio, fosforo, hierro, calcio, zinc, magnesio. Además, tiene abundante contenido en fibras, propiedades diuréticas, astringentes y antiulcerosas.

Producción de zarzamora en México

La zarzamora es una especie nativa de América que se cultiva en grandes extensiones de suelo y en diferentes países del continente. En México, el cultivo de la zarzamora es muy importante, siendo el principal productor de esta frutilla en el mundo con una superficie de 9,488.16 ha de producción en el 2021, generando una producción superior a los 4.3 billones de pesos. Este fruto se cultiva en 12 estados del país, y lideran la producción Michoacán, Jalisco, Colima, Baja California y Puebla, con el 99.7% del volumen nacional en 2021, es decir, 222,269.5 toneladas solo en ese año (Figura 2). Michoacán concentra el 88% de la producción en el país. La zarzamora no solo es importante por la cantidad de divisas que ingresan por la exportación, sino por los empleos que genera (SIAP, 2023).

Durante 2021, los municipios del estado de Michoacán con mayor producción de zarzamora fueron: Los Reyes, Peribán, Tacámbaro, Tocumbo, Ario, Taretan, Tangancícuaro, Uruapan, Salvador Escalante y Zamora, entre otros, mismos que sumaron el 90.0% del volumen nacional, que ascendió a 190,202 toneladas (Tabla 1). El municipio con mayor producción de zarzamora en el país es Los Reyes con una producción de 86,448 t/a (SIAP, 2023).

Las exportaciones de zarzamora producida en México se destinan principalmente a Estados Unidos, Canadá, Europa, Emiratos Árabes Unidos y Arabia Saudita, aunque por mucho, la mayor exportación está dirigida a los Estados Unidos, donde en 2020 se enviaron cerca de 70 mil toneladas. Durante ese mismo año, el valor económico de las exportaciones alcanzó 435 millones de dólares. Con esto, se evidencia el fuerte impacto económico que tiene el cultivo de zarzamora para nuestro país.

Hongos patógenos, principal amenaza para la producción de zarzamora en México y el mundo

La cantidad total de zarzamora producida no representa la cantidad que se exporta, ya que se reportan pérdidas económicas significativas en la producción de hasta 25%, que equivale a 2,540 millones de pesos mexicanos anuales (Fernández Pavía et al., 2012). La producción de zarzamora enfrenta retos importantes, como la aparición de enfermedades que diezman la producción (Figura 3). En el cultivo de zarzamora las principales enfermedades son: el moho gris (Botrytis cinerea) que ataca flores y frutos principalmente; la antracnosis (Colletotrichum gloeosporioides), el mildiú (Peronospora sparsa), la pudrición de la raíz causada por Fusarium oxysporum f. sp. mori y recientemente se ha reportado al género Lasiodiplodia sp. como patogénico (Fernández-Pavía et al, 2012; Pastrana et al., 2017; Contreras et al., 2019; Garay-Serrano et al., 2021), entre otros. Estos fitopatógenos afectan diferentes tejidos de las plantas, algunos colonizan los frutos, otros tejidos fotosintéticos, o las raíces. Todos ellos tienen similares mecanismos para colonizar a las plantas, por ejemplo, la formación de estructuras especializadas para la penetración del tejido vegetal como los apresorios o las hifas infectivas, la secreción de una gran diversidad de proteínas efectoras que causan cambios metabólicos y en la regulación génica de las plantas, y la producción de una gran cantidad de proteínas degradadoras de compuestos de plantas para la ruptura del tejido vegetal y obtención de nutrientes (Doehlemann et al., 2017). En la tabla 2 se muestran las principales enfermedades causadas por hongos u oomicetos.

Por tanto, es importante buscar estrategias que reduzcan las pérdidas en la producción de zarzamora, pero que al mismo tiempo no impacten en la salud humana y el medio ambiente, como lo hacen los pesticidas comúnmente encontrados en el mercado. Una alternativa novedosa puede ser la inoculación en campo de hongos endófitos (HE) benéficos con capacidad para inhibir y competir en la colonización de las plantas huéspedes. Algunos reportes demuestran los beneficios de los HE sobre plantas de frutillas. Por ejemplo, en el estudio realizado por Rees et al., (2022), se demuestra que el HE, Trichoderma spp., proporciona protección a plantas de fresa contra la enfermedad causada por el hongo patógeno Armillaria mellea. Similarmente, Song et al., (2021) reportan que algunos HE encontrados en plantas de arándanos son importantes para propiciar el crecimiento de las mismas plantas.

Hongos benéficos en plantas de zarzamora y su relación con la producción

Es importante resaltar que la mayoría de los hongos que existen en la naturaleza, no causan enfermedades infecciosas en las plantas (Martínez-Soto et al., 2023). De hecho, muchos de ellos aportan beneficios, por ejemplo, facilitan la toma de nutrientes o promueven una mayor absorción de los mismos; aumentan la tolerancia de la planta a condiciones de estrés en el suelo, o a condiciones climáticas desfavorables.

Los Hongos Micorrízicos Arbusculares (HMA), según Barrera-Verdugo, son organismos del suelo que interactúan con las plantas, y en esa interacción “planta-microorganismo” ambas especies se benefician. Así, los HMA posibilitan que las plantas generen mayor absorción de nutrientes, toleren condiciones estresantes y mejoren su productividad. Por su parte, los hongos reciben sustancias como fuente de carbono para su supervivencia. Gracias a esta relación, los HMA se han utilizado en la agricultura como estrategia biotecnológica para mejorar el desarrollo y producción de las plantas. Los HMA penetran las células de la raíz y el crecimiento de la hifa genera una forma similar a un árbol microscópico con la capacidad de brindar nutrientes a la planta.

Por otro lado, tenemos a los Hongos Endófitos (HE), que son un grupo diferente a los HMA, pues residen dentro de los tejidos de las plantas. Bolívar-Anillo et al. (2020) indican que entre los beneficios que los HE aportan a las plantas se encuentran el que impulsan su crecimiento, les brinda mayor resistencia a diversos tipos de estrés abiótico, y participan en la producción de fitohormonas. Además, los HE producen metabolitos secundarios que otorgan a la planta protección y resistencia contra herbívoros y microorganismos fitopatógenos (Martínez-Soto et al., 2023). Se ha reportado que los HE pueden actuar como antagonistas frente a diversos hongos fitopatógenos, a través de la producción de metabolitos secundarios y enzimas extracelulares con funciones probadas de control biológico de hongos fitopatógenos. A nivel molecular se ha descrito que, a diferencia de los hongos fitopatógenos, los HE presentan una mayor velocidad de crecimiento y capacidad para competir por nutrientes, tienen una menor cantidad de cromosomas accesorios con genes relacionados a virulencia, y producen un menor número de proteínas degradadoras de compuestos de plantas. Así mismo, los HE inducen un reforzamiento de la pared celular de las plantas mediante la acumulación de calosa y lignina, inducen el “priming”, es decir, la preparación de los mecanismos de defensa de planta contra patógenos, y pueden mostrar una colonización sitio-específica de los tejidos vegetales (Martínez-Soto et al., 2023; Yu et al., 2023). La aplicación de HE en plantas de zarzamora puede ser una alternativa natural y rentable para reducir los problemas de infección en las plantas y contaminación en frutos.

Comentarios finales

La producción de zarzamora es una de las principales actividades agrícolas que impulsa la economía del país, generando un alto número de toneladas por año, representando millones de dólares en ganancias y una gran cantidad de empleos para agricultores y campesinos, aunque también se sufren grandes pérdidas económicas causadas principalmente por hongos patógenos que infectan las plantas en cultivo o contaminan los frutos en la etapa postcosecha. Los hongos endófitos (HE) son un método novedoso, respetuoso con el medio ambiente, y poco conocido para proteger los cultivos de zarzamoras en campo, o  en etapas post-cosecha al aplicar los metabolitos secundarios de estos hongos directamente sobre los frutos en almacén o en venta. Aunque aún hace falta experimentación para buscar las mejores formas de aplicación, en este trabajo destacamos el uso de HE como agentes de biocontrol y como una estrategia biotecnológica para tratar los problemas que actualmente sufren los cultivos de zarzamora.

Referencias

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La alimentación tiene un papel preponderante en el estado general de salud. Una dieta equilibrada aporta nutrimentos esenciales, que constituyen los diferentes grupos de nutrientes: proteínas, carbohidratos, grasas, minerales y vitaminas. Estas últimas juegan un papel crucial tanto para mantener la salud como para hacer frente a la enfermedad. El estrés nutricional es un estado de tensión física desencadenado por una dieta insuficiente o poco saludable, que induce una mayor susceptibilidad a infecciones por una respuesta inmunológica deficiente. Se sabe que la Vitamina A (VA) es un micronutriente liposoluble esencial para la protección contra las enfermedades de las mucosas genitourinarias, gastrointestinal, ocular, epidérmica y de vías respiratorias (Theodosiou et al., 2010).

La VA (también llamada retinol) y sus metabolitos activos pertenecen a la familia de los retinoides. En general, tienen actividad biológica similar, siendo el ácido retinoico (AR) el metabolito convergente con mayor actividad efectora. Los retinoides son considerados como “Vitamina A preformada” se encuentran en ciertos alimentos de origen animal como pescado, hígado, productos lácteos y huevo. En productos de origen vegetal como hortalizas (camote, espinacas, zanahoria y brócoli) y frutas (melón, mango) se encuentran los carotenos (β-caroteno, α-caroteno y β-criptoxantina), también llamados carotenoides “provitamina A” (Figura 1), que son pigmentos sintetizados en las plantas y convertidos en metabolitos funcionales de la VA en el intestino (NIH, 2023).

Los retinoides y los carotenos son absorbidos en el intestino; estas dos formas de VA se convierten en retinol y luego se oxidan para formar retinal y ácido retinoico (AR). En el hígado, los ésteres de retinilo son la forma de almacenamiento de la VA en el organismo; finalmente, los productos del metabolismo de la VA son eliminados por enzimas de la familia 26 del Citocromo P450 (CYP26). El AR tiene varios estereoisómeros, el AR all-trans (ATRA), 13-cis AR y 9-cis AR; estas moléculas viajan al núcleo para unirse con sus receptores nucleares. El ATRA se une sólo con los receptores de ácido retinoico (RAR), mientras que 9-cis AR es el ligando principal de los receptores a retinoides X (RXR). Los heterodímeros RAR-RXR forman una estructura funcional, que les permite regular la expresión de cientos de genes al unirse a elementos específicos de respuesta al ácido retinoico (RARE) en diferentes lugares del genoma (Figura 2) (Guo X. et al.  2022).

Los metabolitos activos de la VA son importantes para la proliferación y diferenciación celular, así como para diversas funciones biológicas del organismo como la visión, el funcionamiento correcto del sistema inmune, reproducción, embriogénesis, así como en el crecimiento y desarrollo, por lo que es importante consumir una cantidad apropiada de VA que dependerá de la edad, sexo y del estado fisiológico de la persona (incluyendo el embarazo). La cantidad diaria promedio recomendada de Vitamina A para una mujer adulta es de 700 microgramos, mientras que durante la lactancia es de 1300 microgramos (Tabla 1). Sin embargo, el consumo en exceso de retinoides puede ser perjudicial para la salud; los síntomas causados por intoxicación son dolor de cabeza, visión borrosa, náuseas, mareos, dolores musculares y problemas con la coordinación. En el embarazo, cantidades elevadas de VA podrían ocasionar defectos congénitos al feto. En los casos graves de intoxicación por VA, pueden conducir hasta el coma y la muerte.

En México y en muchos países en desarrollo, la deficiencia de vitamina A es común, en especial entre los niños; también existen grupos susceptibles a presentar esta insuficiencia como bebés prematuros, bebés, embarazadas y madres que amamantan, personas con fibrosis quística, personas con enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa o enfermedad celíaca y enfermedades metabólicas como la diabetes. La deficiencia de Vitamina A en el organismo puede causar problemas con la visión; el síntoma más común es la xeroftalmia (incapacidad de ver con poca luz). Cuando la cantidad necesaria de Vitamina A se mantiene baja por años, puede presentarse anemia y anormalidades en la inmunidad. En los epitelios disminuye la capacidad de diferenciación celular y se ha demostrado que contribuye al desarrollo del cáncer (Gariglio et al., 2009).

El cáncer representa un grupo heterogéneo de enfermedades multifactoriales en las que algunas células del organismo pierden el control de procesos como la división y la diferenciación celular, lo que les permite transformarse y después pueden diseminarse a otras partes del cuerpo.  Se ha descrito que el aumento de ATRA en diferentes tipos de cáncer es debido a la alteración de enzimas involucradas en el metabolismo de VA, específicamente la aldehído deshidrogenasa (ALDH). La inhibición propia de ALDH disminuye ATRA y con ello aumenta la proliferación celular, reduce la apoptosis en células de cáncer de ovario, próstata, cervicouterino y pulmonar. Por otro lado, la ausencia de los receptores nucleares de retinoides en la señalización de AR, en particular, la falta de RXRα y RARβ incrementa la proliferación celular; en respuesta a esta alteración, los niveles de apoptosis y la expresión genes supresores de tumores aumenta en el epitelio cervical de modelos murinos (Ocadiz-Delgado et al., 2012; Fagbohun et al., 2023; Brown, 2023).

En el laboratorio de Oncología Molecular del Departamento de Genética y Biología Molecular dirigido por el Doctor Patricio Gariglio, realizamos investigación básica y aplicada en los procesos del desarrollo del cáncer, usando aproximaciones con modelos in vitro (líneas celulares), así como in vivo (modelos murinos).  En éstos se prueban tratamientos con compuestos que permitan entender, describir y generar evidencia para el desarrollo de biomarcadores moleculares para el diagnóstico, pronóstico y terapias coadyuvantes del cáncer implementando la nutrigenómica. Hemos descrito y desarrollado estudios que han relacionado a los metabolitos del AR (ATRA) y sus receptores (RXR y RAR) con el cáncer. Además, demostramos en modelos murinos que la deficiencia nutricional de VA es un factor para la aparición temprana que lesiones cervicales de alto grado e incluso cáncer cervicouterino cuando está presente la oncoproteína E7 del Virus del Papiloma Humano (VPH) de alto riesgo (Ocadiz-Delgado et al., 2021). También describimos qué alteraciones en sus receptores, en especial el receptor RXR, generan lesiones cervicales cancerosas e inflamación incrementada en el cérvix del modelo transgénico (Ocadiz-Delgado et al., 2012).

El estudio en estos modelos murinos ha generado evidencia de la importancia de la VA en la prevención y desarrollo de cáncer y en especial del cáncer cervicouterino. En ratones transgénicos con expresión disminuida de RARβ, observamos lesiones cervicales de bajo grado e inflamación crónica y aguda (Albino-Sanchez et al., 2016). Posteriormente, en el modelo transgénico K14E7 se expuso que la deficiencia de VA, lleva al desarrollo de neoplasias cervicales de alto grado y cáncer cervicouterino. Con estos resultados se reafirmó que los micronutrientes, en especial la VA, tiene un impacto en la transformación celular carcinogénica a nivel genómico. Actualmente desarrollamos un sistema que permite evaluar si es posible la prevención o la regresión de lesiones precancerosas al reintegrar la VA en la dieta. Es decir, se pretende disminuir la aparición de lesiones cervicales y cáncer cervicouterino al restituir una dieta que contenga VA.

Estos resultados permitirán establecer nuevos tratamientos farmacológicos y de uso seguro en humanos con la Vitamina A, permitiendo demostrar la importancia de la nutrición, el metabolismo y la inmunidad como blanco terapéutico, con lo que se proponen nuevas herramientas de diagnóstico y tratamiento en la población mexicana con alta incidencia de enfermedades de tipo nutricional y metabólico que favorecen la inmunosupresión y facilitan el desarrollo de cáncer. Al comprobarse que lesiones cervicales tanto de bajo como de alto grado se pueden revertir restaurando el nivel de VA, se generará una base sólida para el desarrollo de protocolos clínicos con la administración de VA en pacientes con neoplasias intraepiteliales cervicales y cáncer cervicouterino. Lo anterior brinda una esperanza accesible y segura para apoyar los tratamientos actuales, con incremento en el éxito de éstos.

Referencias

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Las praderas de pastos marinos están conformadas por plantas que se encuentran en aguas poco profundas a lo largo de la zona costera. A diferencia de otras plantas marinas, como las macroalgas, se caracterizan por poseer flores durante su temporada reproductiva. Estos organismos poseen estructuras similares a las plantas terrestres como hojas, flores y frutos; pueden reproducirse de forma sexual por la polinización de sus flores, impulsada por las corrientes y algunos invertebrados marinos, y de forma asexual por la clonación de los individuos (genéticamente idénticos). Se caracterizan por presentar un sistema subterráneo de raíces y rizomas que les permiten anclarse al suelo marino y obtener los nutrientes necesarios para crecer (Fig. 1). Su desarrollo está relacionado estrechamente con la energía que les proporciona la luz solar, ya que son organismos fotosintéticos.

Los pastos marinos (PM) pueden considerarse como verdaderos guardianes costeros, ya que proporcionan hasta 25 beneficios que son aprovechados por los seres humanos. Estas propiedades se agrupan en diversas categorías de servicios ambientales, que incluyen provisión, soporte, regulación y valores culturales.

Dentro de los servicios de provisión está el uso de sus semillas como alimento, y con la materia prima obtenida de sus hojas se elaboran canastas, sillas, e incluso es utilizada para el techado de casas en comunidades indígenas costeras. Son esenciales para la crianza de diversas especies de importancia comercial, como camarones, langostas, almejas, caracoles y una variedad de especies de peces, que nunca faltan en platillos populares como el ceviche (Fig. 2A). Además, la utilización de PM en la medicina ha sido objeto de estudio para su uso terapéutico potencial (Fig. 2D). Estudios biomédicos han desarrollado un producto derivado de las hojas secas de Thalassia testudinum (pasto de tortuga), el cual tiene propiedades antioxidantes, cicatrizantes, antiinflamatorias, hepatoprotectoras y neuroprotectoras (de la Torre Nuñez et al., 2012; de la Torre Nuñez y Rodeiro, 2014).

En los servicios de soporte se encuentra que son un hábitat propicio para diversas especies en peligro de extinción o bajo alguna categoría de riesgo, como las tortugas marinas, aves migratorias, manatís, caballitos de mar y pepinos de mar, por mencionar algunos ejemplos, que utilizan a las praderas marinas como zonas de refugio, alimentación y reproducción. Incluso se han observado cocodrilos postrados sobre praderas someras para termorregularse (Fig. 2B).

Su capacidad de almacenar carbono orgánico es uno de los principales servicios de regulación, pues capturan el CO₂ circundante en el océano a través de la fotosíntesis, convirtiéndolo en parte de sus estructuras vegetales. En comparación con otros ecosistemas como los bosques templados, pueden almacenar el doble de CO₂ orgánico en el suelo y recientemente han sido resaltados por su participación en los flujos de carbono, ya que, al morir, parte de su biomasa vegetal se deposita en los sedimentos y el resto es exportado a otros sitios como la playa, donde comúnmente recala y es confundido con sargazo (macroalga parda conocida por presentar arribazones masivos cada año en el Mar Caribe). Estos atributos los convierte en elementos importantes en las estrategias para la adaptación y mitigación de los efectos del cambio climático. En las zonas costeras, estos ecosistemas desempeñan un papel vital al purificar el agua de contaminantes derivados de aguas residuales no tratadas, provenientes del continente, contribuyendo a mantener las aguas cristalinas, además se encuentran distribuidos en la primera línea de la costa (generalmente frente a los manglares), protegiéndola del impacto de fenómenos naturales como tormentas y huracanes, por lo que son considerados como verdaderos guardianes, gracias a su capacidad para reducir la energía generada por las olas, mitigando así, la erosión de las playas (Fig. 2C).

La importancia cultural de los PM ha sido subestimada. Sin embargo, existen registros que destacan la estrecha relación espiritual que algunas comunidades indígenas, como los Seris de Sonora, mantienen con estos entornos. Para estas comunidades, este ecosistema costero no solo provee alimento, sino que también representa una conexión vital con la naturaleza, lo que los motiva a reunirse en sus alrededores para celebrar sus ceremonias ancestrales.

La gran diversidad de especies de vertebrados e invertebrados que albergan los PM les confiere un valor económico a través del sector turístico que es aprovechado en algunas regiones del mundo mediante actividades recreativas y ecoturísticas. Estas prácticas reguladas han generado beneficios económicos importantes para los países que han sabido explotar las praderas marinas de manera sustentable a través de actividades como buceo libre, kayak, observación de aves, entre otras (Fig. 2D). Los servicios ambientales proporcionados por los PM generan un total de $28,916 dólares por hectárea al año en algunos sitios (Constanza et al., 2014).  Sin embargo, estos valores pueden variar según la localidad y las especies de PM, por lo que es crucial realizar estudios para cuantificar el impacto económico y ecológico derivado de estos hábitats costeros.

La pérdida global de las praderas marinas es un fenómeno preocupante que requiere la implementación de políticas públicas efectivas para garantizar la protección de estos ecosistemas. Entre los factores que más contribuyen con la disminución de las poblaciones, se encuentra la contaminación costera, resultado de actividades industrializadas como la explotación petrolera, la ganadería, la agricultura y el desarrollo urbano costero. El aumento en las partículas suspendidas en el agua disminuye la transparencia de la columna del agua, lo que dificulta que los PM reciban la cantidad de luz necesaria para realizar la fotosíntesis.

En las costas de todo el mundo, los principales impactos sobre las praderas marinas son el exceso de nutrientes de origen humano que favorece la eutrofización en las zonas costeras, dando como resultado el desarrollo desmedido de especies algales que compiten por los nutrientes y la luz (i.e. arribazones de sargazo). El desarrollo turístico ha propiciado la remoción intencional de los PM para “mejorar la estética” en las playas, mientras que el uso de embarcaciones como las “pangas” y motos acuáticas han ocasionado daños con el corte de sus hojas debido a las propelas. Además, prácticas como la maricultura y acuacultura en las zonas costeras han deteriorado las praderas marinas, debido al uso de redes para cosechar sus productos y al incremento de nutrientes en la columna del agua, influyendo en la degradación del ecosistema.

Impacto en la sociedad por la pérdida de pastos marinos

En la actualidad se hacen esfuerzos para estimar el valor económico de las praderas marinas, basados en los los servicios ambientales que brindan. La pesca comercial ha sido un mecanismo práctico, sencillo de evaluar y está directamente relacionado con el mercado. Otras estimaciones han calculado la contribución económica de estos ecosistemas costeros por su importancia en actividades turísticas, en donde se toman en cuenta costos de viaje, pago de servicios para realizar actividades de esnórquel, buceo, paseos en bote, fotografía acuática, etcétera. Otra potencial valoración económica que se encuentra en desarrollo se relacionada al valor de los almacenes de carbono de este ecosistema, pues los PM capturan elevadas cantidades de CO₂ de los océanos. En la Tabla 1 se proporcionan ejemplos de diversas aproximaciones en distintos lugares del mundo, lo que destaca la importancia de los ecosistemas de PM para el beneficio humano, especialmente a través de valoraciones económicas detalladas.

El deterioro de las praderas de PM incrementa la vulnerabilidad de las comunidades humanas, especialmente aquellas ubicadas en zonas costeras. Esta pérdida afecta la seguridad alimentaria y la economía de los países que hacen uso de los servicios ambientales que brinda este ecosistema. Se prevé que los efectos del cambio climático sean más severos debido al aumento del nivel del mar, impactos directos de fenómenos hidrometeorológicos y pérdida de biodiversidad, afectando a especies de importancia comercial como peces, crustáceos y moluscos.

La zona costera es una de las áreas más perturbadas del planeta al estar constantemente bajo presión antrópica. El mayor reto que enfrenta la humanidad en la actualidad es la gestión adecuada de los ecosistemas, asegurando que las futuras generaciones puedan mantener y disfrutar de sus servicios ambientales. Por ello, las iniciativas internacionales se han encaminado a la generación de información en los países que albergan estos valiosos ecosistemas costeros para intentar conservar y restaurar las zonas degradadas por los impactos naturales y antrópicos, por lo que los académicos, desempeñan un papel importante al generar y transmitir los conocimientos a las comunidades y población en general, con el fin de promover un manejo y aprovechamiento adecuado de los recursos naturales.

Los guardianes marinos en México

La riqueza de los PM se encuentra en gran parte del territorio mexicano. De los 13 géneros existentes en el mundo, México cuenta con 6, y de las 70 especies, posee 11 distribuidas en el Pacifico Norte, Golfo de California, Golfo de México y Mar Caribe, siendo las dos últimas las que albergan las mayores coberturas en el país. Pese a esto, existen escasos estudios sobre su estado de salud actual, cobertura y distribución. Según los registros de organizaciones como la Comisión para la Cooperación Ambiental (CEC por sus siglas en inglés) y la Comisión Nacional para el Conocimiento y uso de la Biodiversidad (CONABIO), entre 2015 y 2016 se cartografiaron más de 900,000 ha de praderas marinas a lo largo de las costas mexicanas. En 2018, la CONABIO registró una disminución preocupante al reportar 456,000 ha, lo que se traduce en una pérdida del 50% de las praderas marinas en costas mexicanas. Estos datos carecen de precisión debido a la falta de proyectos de investigación que ayuden a la generación de información que actualice, sustente y determinen sus coberturas y distribución.

Los servicios ambientales de estas praderas marinas en México no han sido evaluados con claridad y existe una enorme carencia en cuanto a la contabilización de los bienes y servicios que proveen a la sociedad. Se han realizado aproximaciones en cuanto al almacenamiento de carbono de las praderas marinas al sur de México, demostrando que en sitios como en La Reserva de la Biosfera de Los Petenes, en el estado de Campeche, pueden almacenar hasta 300 toneladas de carbono en sus sedimentos, equivalente a las emisiones de CO₂ generadas por el 27% de la población mexicana actual. Así mismo, existen registros de las pesquerías relacionadas a las praderas marinas (escama, pulpo, cangrejo, almejas, pepino de mar, etcétera), es decir, especies de importancia comercial (Fig.3) que hacen uso de este ecosistema en algún momento de su estadio de vida, pero no se han realizado valoraciones económicas al respecto.

México ha incluido a los PM en normas oficiales de protección para resguardar y conservar a las especies que se encuentran bajo alguna categoría de riesgo en la actualización del Anexo Normativo III del 2019 de la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SEMARNAT-2010 y forma parte de acuerdos internacionales como de la Comisión de Cooperación Ambiental (CCA), Agenda 2030, Acuerdo de Paris, Protocolo de Kioto, entre otros, para intentar revertir los efectos del cambio climático y contar con la seguridad alimentaria para las comunidades que dependen de estos ecosistemas.

A pesar de su importancia, los PM en México no cuentan con la atención suficiente por parte de la academia y los tomadores de decisiones, ya que el número de investigaciones relacionadas con su estudio es de 1 por cada 10 de manglar, y cien de corales, por lo que es necesario generar información sobre el estado actual de estos ecosistemas poco conocidos. Sólo así se podrán implementar planes de manejo, conservación y restauración en zonas donde se han perdido o se encuentran en proceso de degradación, ya que son fundamentales en el proceso de resiliencia costera.

Bibliografía

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El plástico es un material que llegó para cambiar nuestras vidas; desde su aparición, se mostró muy prometedor por sus múltiples aplicaciones, bajo precio y fácil elaboración. Sin embargo, no fue sino hasta hace 20 años que aumentó exponencialmente su producción; ahora puede encontrarse en todos lados en forma de diversos materiales como el PET, PVC y unicel, entre otros. Paradójicamente, las cualidades que los hacen tan atractivos, como su durabilidad y resistencia a la degradación, son las que los han convertido en un problema. En la actualidad enfrentamos una crisis mundial de contaminación del medio ambiente causada por los plásticos, especialmente porque la mitad de su producción está diseñada para ser de un solo uso. De acuerdo con la Organización de las Naciones Unidas (2021), cada año se generan 400 millones de toneladas de desechos plásticos; del total de ese residuo solamente se recicla el 10%, mientras que el resto se quema, termina en vertederos, o acaba acumulándose en los ecosistemas. Una gran cantidad termina en los océanos formando islas enormes de plástico, de hasta un millón de kilómetros cuadrados, o en suelos y cuerpos de agua dulce, donde afectan la vida silvestre.  Muchos de estos materiales nunca desaparecen. Simplemente se rompen en pedazos más y más pequeños, hasta llegar a dimensiones microscópicas (Hale et al. 2020). Los microplásticos pueden ser ingeridos e inhalados por su presencia en el aire, agua y alimentos, y pueden acumularse en el cuerpo. Se ha estudiado su efecto en organismos modelo, mostrando que pueden causar inflamación, toxicidad a las células, problemas en el metabolismo, e infecciones por contaminación microbiana; sin embargo, sus efectos en la salud humana todavía no se conocen (Blackburn & Green, 2021).

Por ello se han presentado diversas estrategias para mitigar el problema que representa el manejo de esos residuos; algunas de ellas incluyen la prohibición de plásticos de un solo uso, reciclaje, limpieza de ecosistemas, así como degradación física, química y biológica. Esta última se refiere al uso de organismos para degradación del plástico, como bacterias y hongos, que tienen esta capacidad derivada de la acción de diversas enzimas (Lim & San Thian, 2021). Por ejemplo, para el poliestireno se ha reportado la actividad de enzimas lacasas y oxidorreductasas; el estireno se oxida para formar fenilacetato, que después es utilizado en el ciclo de Krebs. Así mismo, el polietileno sufre la acción de enzimas oxidativas que insertan grupos funcionales con oxígeno (como carbonilo y ácido carboxílico) en el polímero, seguido de fragmentación por hidrólisis y finalmente mineralización en la biomasa microbiana (Mohanan et al., 2020).

Entre los organismos capaces de degradar el plástico se encuentran los tenebrios, también conocidos como gusanos de la harina (Tenebrio molitor). Son capaces de consumir distintos tipos de plásticos. Una parte de lo que ingieren se degrada completamente y es utilizada como fuente de nutrientes; otra parte se libera como CO₂, y una fracción pequeña se degrada parcialmente y es excretada en el frass (excremento, partes anatómicas y cutículas de insecto, alimento sin digerir) (Brandon et al., 2018). Su habilidad de degradar estos polímeros deriva de la acción de su microbiota intestinal, es decir, los microorganismos de su tracto digestivo. Por este potencial, la investigación sobre los microorganismos causantes de este proceso ha adquirido importancia, así como su posible aplicación a gran escala.

Tenebrio molitor

El Tenebrio molitor es una especie de escarabajo de la familia Tenebrionidae, caracterizados por ser cosmopolitas y alimentarse de materia orgánica en descomposición. Este insecto come granos, cereales y harinas principalmente; a veces son considerados una plaga secundaria, pues suelen infestar los almacenes de los productos que han sido dañados previamente por otras plagas.

El Tenebrio molitor es un insecto de metamorfosis completa, es decir, tiene etapas de huevo, larva, pupa y adulto. La duración de su ciclo de vida es variable y depende de las condiciones ambientales; manteniendo la temperatura entre 25-28 °C y la humedad relativa a 60% se logran ciclos de vida de 10-12 semanas, mientras en condiciones adversas se puede prolongar hasta más de 600 días (Ribeiro et al., 2018).

Para el cultivo de tenebrios se deben tomar en cuenta ciertos factores, como luz, temperatura, humedad, densidad poblacional, y dieta. En las granjas de producción se suelen utilizar cajas de plástico apiladas de forma vertical, separando las etapas de larva y adulto. Los tenebrios presentan fotofobia, es decir, tienden a alejarse de la luz; esto facilita su cultivo, ya que no es necesario el uso de fuentes de luz específicas como con otros insectos. En la producción, los tenebrios suelen ser alimentados con salvado de trigo, que contiene los nutrientes necesarios para su crecimiento; sin embargo, se recomienda adicionar una fuente de proteína como levadura de cerveza, soya, y caseína. Además, es importante añadir agua, usualmente dada con vegetales.  El tenebrio cuenta con una cutícula gruesa que evita la desecación, lo que les permite soportar la falta de agua; este organismo prefiere niveles altos de humedad, aunque esto a su vez puede favorecer el crecimiento de contaminantes como hongos, bacterias y ácaros.

Aplicaciones del tenebrio

La larva de tenebrio se emplea como insumo en la producción de alimentos para animales, especialmente como producto vivo para mascotas exóticas como reptiles, anfibios y aves. El tenebrio es considerado de gran valor nutricional, ya que tiene un contenido de proteína de 43-66% en peso seco, con todos los aminoácidos esenciales para humanos. Además, en peso presentan 17-42% de grasa, predominando el ácido palmítico, oleico y linoleico. También el tenebrio es una fuente de zinc, magnesio, y vitamina B12 (Grau et al., 2017).

El perfil nutricional de los tenebrios es similar al de la harina de pescado, por lo que son una alternativa de alimento para animales de producción. Han sido probados en dietas de cerdos, peces, y camarones, donde han mostrado un buen potencial. Por otro lado, en los últimos años ha adquirido popularidad su uso para elaborar harina alta en proteína para consumo humano; el tenebrio es de los pocos insectos aprobados como alimento por la Unión Europea, la cual es un referente para México dada la falta de legislación en el país. Actualmente existen proyectos donde los tenebrios han sido recomendados en los sistemas de soporte vital para las misiones espaciales como fuente de proteína.

Además, el reemplazo y complemento del consumo tradicional de proteínas animales con tenebrios, permite disminuir el impacto ambiental asociado a la fabricación de estos productos, debido a que la producción de insectos, en comparación con el ganado, produce menos gases de efecto invernadero, requiere menor espacio y poca agua. Los insectos tienen tasas de reproducción más altas y mejores índices de conversión alimenticia; es decir, se reproducen y aumentan su población más rápido, y aprovechan mejor su alimento.

Degradación de plásticos mediante Tenebrio molitor

Una de las aplicaciones más sorprendentes de los tenebrios es que son capaces de comer plásticos (Figura 1). Se ha visto que los tenebrios pueden consumir varios tipos de plásticos como poliestireno, PVC, polietileno, polipropileno y poliuretano. Estos polímeros se pueden encontrar en productos como esponjas para lavar trastos, empaques de comida, aislantes térmicos, bolsas, textiles, entre muchos otros.

La degradación de estos materiales ha sido vinculada a la microbiota intestinal de los tenebrios. Se ha asociado el aumento de diversos microorganismos a dietas de plásticos. Entre ellos, la cepa Exiguobacterium sp. YT2 ha demostrado la capacidad de descomponer poliestireno, mostrando una eficiencia mayor dentro del intestino, lo que sugiere una acción sinérgica entre el insecto y las bacterias (Yang et al., 2015). En este género se han identificado especies que participan en la biorremediación de agua y descomposición de hidrocarburos fenólicos, heterocíclicos y aromáticos (Kasana et al., 2017). Asimismo, se ha reportado que Citrobacter sp. y Kosakonia sp. pueden desintegrar poliestireno y polietileno, ambos géneros pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, conocida por la especie degradadora de polietileno Enterobacter absuriae aislada del intestino de la larva de la palomilla bandeada (Brandon et al., 2018). También se ha identificado a E. hormaechei en tenebrios alimentados con poliestireno (Urbanek et al., 2020).

El plástico, al ser ingerido por los tenebrios es retenido en el intestino durante 12-15 horas, logrando degradar un 46-69% de lo consumido (Bulak et al., 2021). Estos valores varían de acuerdo con el tipo de polímero, condiciones de alimentación, y la región originaria del insecto. Aproximadamente la mitad del material se convierte en CO₂, y la otra parte se incorpora como lípidos en el cuerpo de los insectos. El tenebrio puede sobrevivir alimentándose únicamente de plástico por periodos de un mes aproximadamente, pero estos materiales sólo le confieren carbono e hidrógeno. Para que el tenebrio tenga un desarrollo adecuado necesita una alimentación completada con otros alimentos como el salvado de trigo, que le proporciona nutrientes esenciales como nitrógeno, potasio, sodio y fósforo.  Incluso se ha visto que al emplear una alimentación combinada de plástico y salvado de trigo se logra una mayor degradación del primero.

Un reto que existe para poder implementar una producción de tenebrios alimentada con residuos plásticos es que éstos no son reducidos por completo. En el excremento de los insectos queda una parte residual, por lo que se deben diseñar estrategias para lograr una mejor degradación, ya sea con los mismos tenebrios, o con otros procesos fisicoquímicos o biológicos.

La capacidad de estos insectos para consumir y descomponer diferentes tipos de plásticos ha abierto una línea de investigación para comprender esta habilidad y sus posibles aplicaciones a gran escala. Sin embargo, este hallazgo trae consigo cierta controversia sobre la seguridad de consumir insectos que se han alimentado de plásticos. Por un lado, suena inquietante producir alimentos a partir de materiales que son considerados basura, sobre todo ante la inminente crisis alimenticia. Por otro lado, se debe seguir investigando sobre la seguridad de consumir este tipo de alimentos. Esto a su vez nos lleva a preguntarnos si su consumo humano será aceptado, aún contando con evidencia que respalde la no acumulación de plástico en estos organismos.

Referencias

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