Quimeras dirigidas a la proteólisis
La degradación dirigida de proteínas ha sido un área candente en el descubrimiento de fármacos durante los años recientes, por lo que la investigación realizada por la industria farmacéutica y la academia avanzan rápidamente en el desarrollo de fármacos heterobifuncionales capaces de apropiarse de vías biológicas naturales, estableciendo un nuevo enfoque que utiliza un mecanismo de acción impulsado por eventos. En su forma común, esta degradación se logra mediante neointeracciones mediadas por moléculas pequeñas heterobifuncionales entre las ligasas de ubiquitina E3 —las principales máquinas de eliminación de desechos de la célula— y las proteínas diana de interés, lo que resulta en la ubiquitinación y la posterior degradación proteosómica.
La tecnología PROTAC en el desarrollo de fármacos
Las moléculas heterobifuncionales, denominadas PROTAC (“proteolysis targeting chimeras”) por sus pioneros C. Crews y R. Deshaies, constan de un ligando para la ubiquitina ligasa E3 (proteína efectora reclutada), otro para la proteína diana, y un enlazador que conecta ambos ligandos (Figura 1). La proximidad inducida químicamente se refiere a la apropiación de vías biológicas naturales mediante moléculas sintéticas. Estas modalidades de inducción de proximidad están evolucionando rápidamente y ofrecen enormes oportunidades para el desarrollo de fármacos.
Una vez que el PROTAC entra en la célula, éste actúa como puente, acercando a la proteína diana a la ubiquitina ligasa E3, formado el complejo ternario E3:PROTAC:diana. Esto permite que el complejo de la ligasa E3 catalice la ubiquitinación de la proteína diana. La cadena de poliubiquitina producida marca la proteína diana para su degradación por el proteasoma. Ocurrida la degradación, el PROTAC se libera para formar un nuevo complejo ternario con otra proteína de interés (Figura 2). Debido a este proceso singular impulsado por eventos, los PROTAC tienen el potencial de depletar de forma aguda cualquier proteína relacionada con alguna enfermedad.
A diferencia de la interacción típica de los inhibidores con las proteínas diana, que requiere la unión a un sitio de unión funcional y el bloqueo de la interacción de una sola proteína, los PROTAC pueden superar la mayoría de las limitaciones que caracterizan a estos inhibidores, ofreciendo varias ventajas: pueden afectar las funciones no enzimáticas al degradar proteínas completas; han demostrado una sensibilidad particular a las dianas resistentes a los fármacos comunes; tienen el potencial de atacar los objetivos no farmacológicos que limitan a los fármacos comunes y han demostrado una alta potencia y superación de la resistencia a los inhibidores de moléculas pequeñas.
Básicamente, dado que los PROTAC no necesitan bloquear la función de la proteína, pueden diseñarse libremente para apuntar a cualquier parte de la proteína con énfasis en la afinidad y especificidad en lugar de bloquear la función. El enfoque sintético y el desarrollo de los PROTAC requieren una visión multidisciplinaria que involucra a químicos, farmacólogos, biólogos e investigadores clínicos, entre otros. La colaboración entre la academia y la industria farmacéutica suele ser esencial para impulsar el desarrollo de los PROTAC desde la investigación de laboratorio hasta su uso clínico.
Aunque el concepto PROTAC se inventó en 2001, ha sido a partir de 2019 cuando los PROTAC han comenzado a mostrar resultados exitosos en ensayos clínicos, degradando proteínas diana específicas asociadas con diversas enfermedades, como el cáncer, trastornos neurodegenerativos y enfermedades autoinmunes. Dentro de los PROTAC clínicamente más avanzados (Figura 3) se encuentran el degradador del receptor de andrógenos ARV-110, en ensayo fase 2 para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración y el degradador del receptor de estrógenos ARV-471, que ha entrado en ensayos clínicos de fase 3, para el tratamiento de cáncer de mama.
La tecnología PROTAC se encuentra actualmente en rápido desarrollo (Figura 4), y puede resolver el problema de la incapacidad de muchas proteínas diana para ser tratadas con fármacos, por lo que la proximidad inducida químicamente por moléculas pequeñas heterobifuncionales se ha convertido en el principal motor del descubrimiento de fármacos del futuro.
El auge de las quimeras dirigidas (TAC)
En 2021, Nature Reviews Drug Discovery publicó un artículo que evalúa la PROTACabilidad de los objetivos proteicos, concluyendo que la vía ubiquitina-proteasoma puede degradar proteínas diana como ciclinas, proteínas relacionadas con el huso mitótico, receptores de superficie celular, factores de transcripción, factores supresores de tumores, productos oncogénicos, proteínas de degeneración intracelular, proteínas anormales en condiciones de estrés y las propias ligasas E3.
La selección actual de ligandos de PROTAC todavía se basa principalmente en inhibidores/agonistas conocidos y las dianas son principalmente proteínas relacionadas con el cáncer. Esto indica que la investigación sobre PROTAC aún se encuentra en una etapa inicial. Los problemas de solubilidad, permeabilidad de membrana y selectividad dificultan el desarrollo de PROTAC. Resolver estos problemas podría requerir el descubrimiento de nuevos ligandos E3 o la innovación en motivos moleculares enlazantes, que representan actualmente tanto oportunidades como desafíos.
La explosión de la ubiquitinación inducida por proximidad de las dianas y la degradación mediada por proteosomas o lisosomas mediante la incautación de ligasas E3 (PROTACS, LYTACS) ha inspirado una serie de otras modificaciones postraduccionales inducidas por proximidad, como la desubiquitinación (DUBTACS), la fosforilación (PHICS), la desfosforilación (PHORCS), la acetilación (AceTAGs), por nombrar solo algunas.
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*Foto de portada creada con la ayuda de DALL·E
