La demencia cierra gradualmente las puertas del recuerdo, afectando el razonamiento y dificultando la conexión entre pensamientos y aprendizajes previos. Se estima que en México la demencia afecta a alrededor de 800 mil personas y dentro de estos casos, se sabe que la enfermedad de Alzheimer es la causa principal. El Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, parecer tener vínculos con la diabetes. De ello nos ocupamos en este artículo.
El cerebro: gran consumidor de energía
La glucosa es un azúcar o un carbohidrato simple, la cual es la fuente principal de energía del cuerpo. Este azúcar proviene de los alimentos que consumimos en la alimentación diaria. Una vez ingerida por la boca y digerida por el tracto digestivo, la glucosa es absorbida en el intestino hacia el torrente sanguíneo y transportada al interior de las células de todo el cuerpo. Las células descomponen a la glucosa en fragmentos más pequeños para extraer toda la energía de esta molécula y ello se logra a través de reacciones conocidas como óxido-reducción (reacciones químicas con intercambio de electrones). Estas reacciones son necesarias para producir grandes cantidades de energía en forma de ATP, la cual es una molécula que actúa como “gasolina” que mantiene la función de nuestras células.
Aunque representa apenas el 2 % de nuestro peso corporal, el cerebro es un órgano de alta demanda energética, ya que consume aproximadamente entre el 20 % y el 25 % de la glucosa total disponible. La concentración normal de glucosa en la sangre (glicemia) en ayuno, se encuentra en un rango de valores entre 70-100 mg/dL en adultos. Los niveles de glicemia están regulados por la acción de diversas hormonas para evitar niveles muy altos (hiperglucemia) o muy bajos (hipoglucemia) [1]. Entre estas hormonas participa la insulina.
Insulina: la llave para entrar a las células
La insulina es una proteína pequeña producida por el páncreas en los islotes de Langerhans, y que actúa como hormona facilitando el uso y obtención de energía a partir de la glucosa. En esencia, la insulina actúa como una llave que al entrar a la cerradura (receptor de insulina) permite que la puerta (transportador de glucosa, GLT) se abra y la glucosa entre en las células del cuerpo (Figura 1). Esto lo logra a través de una serie de reacciones que conducen a la translocación o desplazamiento de los transportadores de glucosa de tipo 4, también conocidos como GLUT4, desde el interior de las células hasta el exterior de ellas (membrana plasmática). Una vez en la membrana plasmática, los transportadores GLUT4 facilitan la captación de glucosa desde la sangre hacia el interior de la célula. Este proceso ocurre principalmente en tejidos como músculo esquelético, tejido adiposo, hígado y ahora sabemos que también sucede en el cerebro.
Una puerta disfuncional: el paso a la resistencia a la insulina
La insulina en algunas ocasiones puede presentar alteraciones en su funcionamiento, por ejemplo, en el estado conocido como “resistencia a la insulina”. En esta condición, las células del cuerpo que normalmente responden a la insulina, ya no lo hacen eficazmente, es decir, la llave (insulina) deja de funcionar y ya no logra abrir la puerta (transportadores de glucosa) para que entre la glucosa a la célula. En un esfuerzo por proteger al cuerpo de las altas concentraciones de glucosa plasmática (hiperglucemia), el páncreas produce más insulina para compensar este efecto, sin embargo, el intento es insuficiente para regresar la glucosa a concentraciones normales. Este proceso forma parte del “octeto ominoso” que se refiere a ocho mecanismos que empeoran la resistencia a la insulina. Entre estos mecanismos tenemos a la disfunción de las células beta del páncreas, el aumento de la producción de glucosa en el hígado y la incapacidad de los músculos para absorber glucosa, lo que en su conjunto agrava la hiperglucemia.
Cuando la resistencia a la insulina se hace crónica, puede pasarse a una enfermedad conocida como Diabetes Mellitus (DM), en la cual pareciera que el cuerpo ha olvidado cómo permitirle la entrada a la glucosa al interior de las células, creando un desorden que pudiera parecer pequeño, pero que tiene grandes consecuencias para la salud.
Explorando la enfermedad del azúcar
La DM es una enfermedad crónica caracterizada por altos niveles de glucosa en la sangre (>126 mg/dl) debido a problemas en la producción o acción de la insulina. Esta enfermedad se clasifica en dos tipos principales. La DM1 es cuando el sistema inmunológico destruye las células productoras de insulina en el páncreas. Es menos común y suele aparecer en la infancia o adolescencia. La DM2 es cuando las células del cuerpo se vuelven resistentes a la insulina. Es la forma más común y está relacionada con factores como obesidad, sedentarismo y en menor proporción, a la genética.
Para tener un diagnóstico de DM2 es necesario consultar a un médico especialista quien se guía con los valores de la Guía de Práctica Clínica (GPC) Mexicana (Figura 2). No obstante, en la población de adultos mayores, que es donde se tiene una mayor prevalencia de la enfermedad de Alzheimer, hay que ser precavidos con estos datos diagnósticos, ya que pueden variar dependiendo el estado de salud del paciente, por lo que estos datos deben de individualizarse [3].
La enfermedad de Alzheimer: una amenaza para el cerebro
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente a adultos mayores de 65 años y es la causa más común de demencia, en la cual se afectan uno o más dominios cognitivos como la memoria, el juicio, el cálculo, la abstracción y la atención.
La enfermedad de Alzheimer (EA), se caracteriza por la acumulación de agregados proteicos anormales de dos tipos: placas del péptico beta-Amiloide que se localizan principalmente fuera de las células, y los ovillos neurofibrilares de la proteína Tau localizados principalmente al interior celular. La acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, genera estrés oxidativo y esto, a su vez, puede dañar directamente a las neuronas, oxidando lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Ello conduce a la muerte neuronal y a la pérdida de conexiones sinápticas, lo que se traduce en una disminución de la función cognitiva y la disminución del tamaño del cerebro, especialmente en las áreas afectadas por la enfermedad como el hipocampo y la corteza cerebral [5].
Además del péptido beta-Amiloide y la proteína Tau, existen algunos genes que están íntimamente ligados con la EA. El gen APOE contiene la información para codificar (o crear) una proteína conocida como apolipoproteína E, cuya principal función es el transporte de lípidos entre células. Empero, tener una copia de este gen en su versión APOE4, representa un factor de riesgo genético importante para desarrollar la EA. Además de estas características, la disfunción del endotelio vascular (capa que conforma a los vasos sanguíneos), también juega un papel importante en la EA, ya que el daño a los vasos sanguíneos puede generar hipoperfusión cerebral y neuroinflamación, promoviendo así la neurodegeneración y acelerando el deterioro cognitivo.
Relación entre DM2 y la EA: ¿Un nuevo tipo de diabetes?
La conexión exacta entre la enfermedad de Alzheimer y la Diabetes Mellitus de tipo 2 sigue siendo objeto de estudio; sin embargo, ambas patologías convergen en tantos puntos que la relación entre ellas ha sido nombrada por algunos grupos de investigación con el término de “Diabetes Mellitus de tipo 3 o DM3” [6].
Por un lado, los pacientes con DM2 presentan varios grados de alteración cognitiva desde fases muy tempranas de la enfermedad. Por otro lado, los estudios epidemiológicos han confirmado que los pacientes diabéticos tienen mayor riesgo de padecer EA en comparación con personas no diabéticas (Figura 3). Incluso, en modelos animales de la EA, la inducción de resistencia a la insulina a nivel cerebral exacerba el daño neuronal en estos animales [7].
La relación entre estas dos patologías resulta aún más fuerte si se considera que los mecanismos asociados a la DM2 como la resistencia a la insulina y la consecuente hiperglucemia, el procesamiento anormal de proteínas, la disfunción mitocondrial, inflamación y el estrés oxidativo, son procesos comunes para ambas enfermedades, y que se han descrito ampliamente que están implicados en el desarrollo de la EA.
Un estudio reciente publicado en la prestigiosa revista Neuron ha descrito un mecanismo que relaciona el deterioro de la señalización cerebral de la insulina con la patogénesis de la EA. En ese trabajo se encontró que la presencia de la lipoproteína E en su versión APOE4, es capaz de unirse y secuestrar al receptor de insulina (cerradura), impidiendo que la hormona insulina (llave) ejerza su acción de movilización de los transportadores de glucosa (puertas), perjudicando así la captación de glucosa (Figura 3) [7].
Toda esta información que hemos descrito favorece el concepto de la “Diabetes Mellitus 3”. Sin embargo, por ahora, este término debe utilizarse con cautela pues aún seguimos aprendiendo y explorando la relación entre la enfermedad de Alzheimer y la Diabetes Mellitus 2.
Referencias bibliográficas
- Guía de Práctica Clínica. (2018). Diagnóstico y tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 en el primer nivel de atención. Guía de evidencias y recomendaciones: Guía de práctica clínica. Instituto Mexicano del Seguro Social. https://www.imss.gob.mx/sites/all/statics/guiasclinicas/718GER.pdf
- González, D., & Hernández, M. (2022). Understanding insulin actions beyond glycemic control: A narrative review. Metabolism, 133, 155142. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155142
- American Diabetes Association Professional Practice Committee. (2024). Older adults: Standards of care in diabetes-2024. Diabetes Care, 47(Suppl 1), S244–S257. https://doi.org/10.2337/dc24-S013
- Basto-Abreu, A., López-Olmedo, N., Rojas-Martínez, R., Aguilar-Salinas, C. A., Moreno-Banda, G. L., Carnalla, M., Rivera, J. A., Romero-Martinez, M., Barquera, S., & Barrientos-Gutiérrez, T. (2023). Prevalencia de prediabetes y diabetes en México: Ensanut 2022. Salud Pública de México, 65, s163–s168. https://doi.org/10.21149/14832
- Khan, S., Barve, K. H., & Kumar, M. S. (2020). Recent advancements in pathogenesis, diagnostics and treatment of Alzheimer’s disease. Current Neuropharmacology, 18(11), 1106–1125. https://doi.org/10.2174/1570159X18666200528142429
- Nguyen, T. T., Ta, Q. T. H., Nguyen, T. K. O., Nguyen, T. T. D., & Giau, V. V. (2020). Type 3 diabetes and its role implications in Alzheimer’s disease. International Journal of Molecular Sciences, 21(9), 3165. https://doi.org/10.3390/ijms21093165
- Zhao, N., Liu, C. C., Van Ingelgom, A. J., Martens, Y. A., Linares, C., Knight, J. A., Painter, M. M., Sullivan, P. M., & Bu, G. (2017). Apolipoprotein E4 impairs neuronal insulin signaling by trapping insulin receptor in the endosomes. Neuron, 96(1), 115–129.e5. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.09.003
