Pocos rituales son tan universalmente apreciados como preparar una taza de café por la mañana, ya sea fría, caliente, en forma de latte o expreso; hay innumerables formas de disfrutarlo (Fig. 1). Amado por unos y temido por otros, el café ha sido objeto de múltiples debates debido a sus efectos sobre la salud, especialmente en relación con su principal componente activo: la cafeína. Si bien se han estudiado ampliamente sus efectos sobre el sistema nervioso y cardiovascular, en años recientes se han descubierto múltiples mecanismos por los cuales esta sustancia podría ser utilizada como un tratamiento contra el cáncer.
La cafeína, también conocida como 1,3,7-trimetilxantina, forma parte de un grupo de compuestos conocidos como metilxantinas, entre las cuales se encuentran la teobromina (3,7-dimetilxantina) y teofilina (1,3-dimetilxantina), derivadas del chocolate y té, respectivamente (Fig. 2). Estas sustancias provienen de la metilación de la xantina, una base nitrogenada tipo purina, la cual participa en el metabolismo y degradación de nucleótidos, además de ser precursora del ácido úrico (Monteiro et al., 2019). Las plantas emplean las metilxantinas como una forma de protección contra insectos y patógenos (Cadoná et al., 2022); los seres humanos las hemos incorporado ampliamente en nuestra dieta; no obstante, los efectos que generan en nuestro organismo podrían auxiliar en la destrucción de células tumorales.
Los múltiples efectos de la cafeína sobre el organismo suceden mediante el antagonismo de los receptores de adenosina (Fig. 3). Al competir por el sitio de unión, la cafeína impide que la adenosina ejerza su efecto. En el sistema nervioso central, esta interacción provoca la liberación de neurotransmisores y estimulación del estado de alerta (Cappelletti et al., 2015). Además, en el sistema cardiovascular, es capaz de aumentar la frecuencia cardiaca; en altas dosis, puede inducir arritmias e incluso elevar transitoriamente la presión arterial. Sin embargo, un consumo moderado (hasta tres tazas de café o menor a 300 mg al día) no se ha relacionado con desenlaces negativos para la salud (Monteiro et al., 2019).
Asímismo, uno de los aspectos más destacados de la cafeína son sus efectos anticancerígenos (Fig.4). Múltiples estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de café podría ser un factor protector contra el desarrollo de cáncer de cerebro, endometrio, colon, piel, mama, hígado y riñón (Tej & Nayak, 2018). Por esta razón, los mecanismos antitumorales de la cafeína han sido objeto de estudio clave en los últimos años.
El término cáncer hace referencia a un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por presentar un crecimiento celular descontrolado (OMS, 2022), y comparten una serie de rasgos, llamadas las marcas distintivas del cáncer (o “hallmarks“ del cáncer). Éstas comprenden la evasión de factores supresores de crecimiento; evasión de la destrucción por el sistema inmunológico; inmortalidad mediante replicación celular; inflamación promovida por el tumor; invasión y metástasis; inducción de la formación de nuevos vasos sanguíneos; inestabilidad genómica y mutación; resistencia a la muerte celular; desregulación de los procesos energéticos celulares y proliferación celular constante (Cadoná et al., 2022).
El cáncer es la primera causa de muerte en el mundo, siendo responsable de una de cada 6 muertes en 2020 (OMS, 2022). En México representó la tercera causa de muerte en 2022, provocando aproximadamente 90,000 defunciones (INEGI, 2023). Los tratamientos contra el cáncer varían según el subtipo del tumor y la etapa clínica en la que se diagnostique. Sin embargo, no todas las terapias actuales logran la curación, por lo que es de gran importancia investigar estrategias innovadoras.
Efectos en el crecimiento celular
Uno de los mecanismos fundamentales que permiten la replicación contínua de las células cancerígenas es la alteración del ciclo celular. Éste abarca una serie de sucesos que permiten el crecimiento y división celular. Dentro de este proceso existen puntos de control que evitan la proliferación anormal de las células. Funcionan como oficiales en una caseta de inspección, encargados de evitar el paso de personas sospechosas; en este caso se previenen anomalías del ADN. El primer punto de regulación (G1/S) verifica la integridad del ADN antes de sintetizar una copia para la célula hija, mientras que el segundo (G2/M), impide la división si el ADN está alterado. Si se detectan daños en el material genético, el ciclo es pausado en estos puntos para llevar a cabo las reparaciones necesarias (Tej & Nayak, 2018). En caso de que no sea arreglado, se inducirá la muerte celular mediante las acciones de un gen conocido como p53. La función antineoplásica de este gen es tan importante que se le conoce como “el guardián del genoma”, y no es coincidencia que sea uno de los genes más frecuentemente desregulados en los tumores malignos.
Se ha observado que la cafeína puede actuar exclusivamente en células tumorales para detener el ciclo celular en el primer punto de regulación e inducir directamente la destrucción de la célula. Además, puede causar la omisión del segundo punto de control, llevando también a la muerte celular, mientras que las células normales no se ven afectadas. (Tej & Nayak, 2018). Por otra parte, la cafeína puede aumentar la expresión de p53, incrementando la eliminación de las células cancerígenas. (Cadoná et al., 2022).
Mecanismos contra la propagación del cáncer
Otra de las características clave del cáncer es su capacidad para esparcirse a otros órganos a distancia, conocida como metástasis. Las células normalmente están suspendidas en una red de carbohidratos y proteínas llamada matriz extracelular, la cual funge como un “cemento” que le da estructura al tejido. Para que los tumores malignos puedan hacer metástasis, es necesario que degraden esta matriz para llegar a la sangre o vasos linfáticos, y así migrar a otros tejidos. Esto se lleva a cabo mediante unas enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz (MMPs). Se ha demostrado que la cafeína puede reducir la expresión génica y la síntesis proteica de MMP-2 y MMP-9, al modular las vías intracelulares como ERK/cFos y p38 MAPK/c-Jun. Esto sugiere un efecto sobre la producción de estas enzimas, más que su actividad enzimática directa, lo que contribuye a inhibir la invasión y metástasis (Cadoná et al., 2022).
Despertando al sistema inmune
Por otra parte, nuestro sistema inmunológico tiene la capacidad de reconocer y destruir las células neoplásicas mediante la acción de glóbulos blancos especializados llamados linfocitos T CD8+ y células natural killer (NK); a esto se le conoce como la respuesta inmune anti-tumoral, la cual se encuentra disminuida en el cáncer. La adenosina es una sustancia que se libera en condiciones de estrés, por ejemplo, un entorno hipóxico y proinflamatorio, lo cual es característico de los tumores malignos. Se ha encontrado aumentada entre 10 a 20 veces más en el microambiente tumoral que en tejidos normales. Una vez liberada, es capaz de unirse a sus receptores tipo A1, A2A, A2B y A3 presentes en las membranas celulares; los linfocitos T poseen principalmente tipo A2A. Cuando estos receptores son activados por la adenosina, inhiben la proliferación de estos glóbulos blancos y suprimen su actividad antitumoral (Tej & Nayak, 2018).
La cafeína es antagonista de los receptores de adenosina, y se une con gran afinidad a los de tipo A2A presentes en los linfocitos T, evitando que la adenosina ejerza sus efectos inmunosupresores. En un estudio con ratones expuestos a un compuesto cancerígeno, se observó que el grupo que consumía cafeína desarrolló menos tumores que el grupo control. El estudio también demostró que al administrar cafeína a ratones con neoplasias se incrementó la destrucción de células tumorales mediante linfocitos T CD8+, a través del bloqueo de los receptores de adenosina (Eini et al., 2015). De esta manera, la cafeína podría optimizar el sistema inmune para detectar y eliminar células neoplásicas.
Sinergia con otros fármacos
Una de las estrategias más prometedoras para utilizar cafeína en el tratamiento contra el cáncer, es combinarla con otros fármacos, ya que se ha observado que puede potenciar la efectividad de ciertos agentes quimioterapéuticos. Esto se demostró en estudios con líneas celulares de cáncer colorrectal (Yoon et al., 2023) y melanoma (Fagundes et al., 2022), y también en pacientes con osteosarcoma y linfoma (Hayashi et al., 2005).
Los medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer generalmente atacan vías clave de la división celular, como la síntesis y replicación de ADN, dañando el material genético de las células tumorales y provocando su muerte. La cafeína impide que las células afectadas por la quimioterapia reparen su ADN, por lo que los daños se acumulan más rápidamente, llevando a su destrucción (Yoon et al., 2023).
También, los tumores malignos pueden desarrollar resistencia a los fármacos antineoplásicos mediante la producción de bombas de eflujo: proteínas especiales que se encargan de expulsar el medicamento fuera de la célula tumoral. Se ha demostrado que la cafeína puede contrarrestar este mecanismo de resistencia al unirse con los fármacos, formando complejos grandes que no pueden ser retirados por las bombas; igualmente puede inhibirlas directamente y causar su degradación por lisosomas (Fig. 5). De esta manera se podría utilizar la cafeína en conjunto con otros agentes quimioterapéuticos para potenciar su efectividad y evitar su resistencia (Tej & Nayak, 2018).
Conclusiones
Es importante tener en cuenta que el consumo de café no es equivalente a la administración médica de cafeína. Esta bebida contiene múltiples compuestos adicionales, y en los estudios científicos suelen emplearse concentraciones de cafeína mucho mayores a las que se encuentran en una taza de café. Por ello, no se recomienda considerar el café como una estrategia anticancerígena por sí sola. El ejercicio regular, una dieta balanceada y la abstención del alcohol y tabaco son hábitos comprobados que pueden proteger contra el cáncer.
Si bien los posibles mecanismos antitumorales de la cafeína han mostrado resultados alentadores en estudios in vitro y en modelos animales, aún se requieren ensayos clínicos para confirmar su efectividad. No obstante, los hallazgos actuales son prometedores, y en el futuro, la cafeína podría convertirse en una herramienta complementaria en la lucha contra el cáncer.
Referencias
Cadoná, F. C., Dantas, R. F., De Mello, G. H., & Silva-Jr, F. P. (2022). Natural products targeting into cancer hallmarks: An update on caffeine, theobromine, and (+)-catechin. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 62(26), 7222–7241. https://doi.org/10.1080/10408398.2021.1913091
Cappelletti, S., Daria, P., Sani, G., & Aromatario, M. (2015). Caffeine: Cognitive and Physical Performance Enhancer or Psychoactive Drug? Current Neuropharmacology, 13(1), 71–88. https://doi.org/10.2174/1570159X13666141210215655
Eini, H., Frishman, V., Yulzari, R., Kachko, L., Lewis, E. C., Chaimovitz, C., & Douvdevani, A. (2015). Caffeine promotes anti-tumor immune response during tumor initiation: Involvement of the adenosine A2A receptor. Biochemical Pharmacology, 98(1), 110–118. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2015.08.092
Fagundes, T. R., Madeira, T. B., Melo, G. P., Bordini, H. P., Marinello, P. C., Nixdorf, S. L., Cecchini, A. L., & Luiz, R. C. (2022). Caffeine improves the cytotoxic effect of dacarbazine on B16F10 murine melanoma cells. Bioorganic Chemistry, 120, 105576. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2021.105576
Hayashi, M., Tsuchiya, H., Yamamoto, N., Karita, M., Shirai, T., Nishida, H., Takeuchi, A., & Tomita, K. (2005). Caffeine-potentiated chemotherapy for metastatic carcinoma and lymphoma of bone and soft tissue. Anticancer Research, 25(3c), 2399–2405.
INEGI. (2023, octubre 31). Estadísticas de Defunciones Registradas (EDR) 2022. https://www.inegi.org.mx/contenidos/saladeprensa/boletines/2023/EDR/EDR2022-Dft.pdf
Monteiro, J., Alves, M. G., Oliveira, P. F., & Silva, B. M. (2019). Pharmacological potential of methylxanthines: Retrospective analysis and future expectations. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 59(16), 2597–2625. https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1461607
OMS. (2022, febrero 3). Cancer. Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
Tej, G. N. V. C., & Nayak, P. K. (2018). Mechanistic considerations in chemotherapeutic activity of caffeine. Biomedicine & Pharmacotherapy, 105, 312–319. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.05.144
Yoon, S., Lee, B.-K., & Kim, K. P. (2023). Caffeine enhances chemosensitivity to irinotecan in the treatment of colorectal cancer. Phytomedicine, 121, 155120. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.155120
