Cuando pensamos en virus, lo primero que viene a la mente es que son agentes malignos causantes de enfermedades, como los virus de la influenza, la rabia o varicela, sin dejar de mencionar el coronavirus, que todavía estremece a muchos con tan solo escucharlo. Estos y muchos otros, son causantes de estragos a los servicios de salud día con día. No obstante, la memoria y el aprendizaje son posibles gracias a un virus ancestral que se incorporó a las células.
¿Cómo formamos memoria?
El cerebro ha evolucionado para procesar y almacenar información del entorno. Esto moldea nuestro comportamiento y, por lo tanto, determina quiénes somos como individuos. Para que los procesos mentales puedan llevarse a cabo, es necesario que las neuronas compartan información entre ellas mediante moléculas químicas llamadas neurotransmisores (Figura 1).
Esta forma de comunicación celular entre neuronas ha servido como base para estudios relacionados con la bioquímica y fisiología del cerebro, como los que han llevado al diseño de medicamentos para el sistema nervioso. Sin embargo, recientemente se ha identificado una nueva forma de comunicación neuronal cuyo origen podría deberse a retrovirus que se incorporaron al genoma hace millones de años. El hallazgo que permitió esta propuesta que pareciera descabellada, ha despertado gran curiosidad en los investigadores por todo el mundo.
A pesar de la relevancia del desarrollo cognitivo en todos los ámbitos de la vida cotidiana, no son claros los procesos moleculares que permiten la consolidación de la memoria, pero se ha establecido que es indispensable la relación estrecha entre las neuronas. Entender cómo los patrones de actividad neuronal se reflejan en cambios en procesos cognitivos es uno de los mayores retos a los que se enfrenta la neurobiología en la actualidad.
En este sentido, se ha identificado una proteína indispensable para la consolidación de la memoria a largo plazo. La proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad o Arc (Activity Regulated Cytoskeleton protein, por sus siglas en inglés) se relaciona estrechamente con los paradigmas biológicos de aprendizaje y comportamiento en mamíferos y otros vertebrados, al aumentar su cantidad en las hendiduras sinápticas de algunas neuronas en respuesta al incremento en su actividad.
Arc, es capaz de alterar el citoesqueleto de las neuronas y, en consecuencia, modificar su estructura promoviendo la interacción celular. Esta intercomunicación se lleva a cabo mediante la formación y estabilización de las espinas dendríticas, que son estructuras celulares que conectan a las neuronas vecinas para el intercambio de información. La producción de Arc aumenta la densidad y la proporción de espinas dendríticas delgadas, lo que permite la generación de la memoria a largo plazo. Las conexiones fuertes entre las neuronas implican una mejor capacidad de memoria y de retención de información.
Desde finales del siglo XX se ha estudiado ampliamente el rol que tiene Arc en la neurofisiología. Uno de los estudios clave fue el realizado por Guzowski y colaboradores (2000), quienes por medio de experimentos con ratas deficientes de proteína Arc, observaron que los animales eran incapaces de generar memoria a largo plazo. Con el paso del tiempo, Arc también se ha implicado en otros procesos cognitivos como la plasticidad cerebral y el aprendizaje. Además de su función fisiológica, Arc se ha relacionado con el Alzheimer, la esquizofrenia y la epilepsia, en donde los niveles anormales de la proteína permiten la generación de conexiones aberrantes entre neuronas; sin embargo, todavía no se entiende del todo de qué manera participa en dichas patologías.
¿Cuál es el papel de un gen de origen viral en la formación de memoria?
En el 2018 Pastuzyn y colaboradores, investigadores de la universidad de Utah en Estados Unidos, explorando cómo la proteína Arc realiza sus funciones moleculares, encontraron algo un tanto inesperado. Al observar a la proteína Arc mediante microscopía electrónica, notaron que se formaban estructuras similares a cápsides (las cubiertas de proteínas que componen a los virus).
En las neuronas, estas estructuras eran capaces de interactuar con el ARN mensajero (el tipo de material genético que dará lugar a las proteínas), para encapsularlo y salir en forma de vesículas al exterior de la célula, proceso similar a cómo los virus se transmiten entre las células, permitiendo la transferencia de moléculas entre las neuronas de una manera diferente al uso de neurotransmisores. Asimismo, observaron que entre los ARN mensajeros presentes en las vesículas, se encuentran los de las proteínas Arc, de manera que el ciclo se puede repetir en otras células que inicialmente no estaban expresando Arc (Figura 2).
La manera en la que las proteínas Arc median su propio transporte y expresión en otras neuronas, es muy parecida a la forma en la que los virus se autoensamblan en las células durante una infección (Figura 3). Esto llevó a proponer que la proteína podía ser un remanente de un virus ancestral, cuyo gen se incorporó al genoma de la célula.
¿Cómo es posible que una proteína de nuestras células se comporte como los virus?
A la fecha, no están del todo claros los mecanismos evolutivos que llevaron al desarrollo de la memoria en animales superiores. No se sabe por qué ni cómo aparecieron en el árbol de la vida. Sin embargo, el mecanismo antes descrito de las proteínas Arc podría ser parte de las claves para entenderlo.
Según análisis filogenéticos que buscan encontrar relaciones evolutivas entre Arc y otras proteínas, se han identificado variantes de la proteína en todos los tetrápodos (grupo de vertebrados con cuatro extremidades como los anfibios, reptiles, aves y mamíferos). De esta manera, se ha demostrado que Arc, no solo actúa como un virus, si no que hace unos 350-400 millones de años formaba parte de un retrovirus que se integró al genoma de un ancestro en común de los tetrápodos.
El hecho de que parte del material genético de los virus pueda integrarse al genoma de los organismos que infectan no es algo nuevo. Diversos estudios en décadas recientes han mostrado que muchas de las secuencias que se consideraban “basura” en nuestro ADN, en realidad tienen orígenes virales. Esto quiere decir que, a lo largo de nuestra historia evolutiva, secuencias de genomas virales han logrado incorporarse a nuestro genoma (los cuales son conocidos como retrovirus endógenos), con la finalidad de pasar desapercibidos a los sistemas de defensa celulares. En muchos casos, esto ha desembocado en la generación de nuevos genes con funciones relevantes para los vertebrados, entre ellos los genes que participan en la formación de la placenta en los mamíferos.
Se considera que al menos el 8% del genoma humano está compuesto por secuencias provenientes de virus. Otros ejemplos de estos genes incluyen aquéllos relacionados con la respuesta inmune, la fusión de miocitos para la formación de tejido muscular y, como se ha venido mencionando, la comunicación neuronal, como Arc. Curiosamente, muchos de estos genes de origen viral se expresan en el cerebro; sin embargo, la función de la mayor parte de ellos aún es desconocida y es un campo de estudio que apenas está despegando.
Avances y perspectivas
En la actualidad los estudios referentes a las proteínas Arc se centran en la identificación de sus roles en patologías y trastornos como: (1) la epilepsia, donde producen estructuras tipo cápside de Arc de manera abundante en neuronas después de los ataques epilépticos; (2) la lesión traumática cerebral, en la que se ha identificado que Arc podría tener un papel importante en la modulación de la neuroinflamación después de hemorragias; y (3) la enfermedad de Alzheimer, donde se ha establecido que los niveles de Arc se encuentran incrementados, generando alteraciones en los circuitos neuronales que controlan procesos cognitivos complejos.
La identificación de Arc como una proteína de origen viral, abre la puerta a un mundo poco explorado de desarrollo de tratamientos. ¿Y si tratáramos los desórdenes del sistema nervioso relacionados con Arc de una manera similar a cómo se tratan las infecciones por virus? O ¿qué tal si se diseñaran moléculas terapéuticas que pudieran viajar de una neurona a otra de la misma forma que lo logra Arc? Existe un mundo de posibilidades.
Este ejemplo fascinante de la incorporación de genes virales a nuestro genoma, muestra cómo a pesar de la mala fama que tienen los virus, es posible que mucho de lo que somos actualmente se deba gracias a ellos. Lo que aprendió el lector durante la lectura de este artículo involucró de alguna manera a las proteínas Arc. Esto no hubiera sido posible sin la incorporación de genes provenientes de un virus ancestral que, para nuestra fortuna, se quedó con nosotros hasta nuestros días.
Referencias
Guzowski, J. F., Lyford, G. L., Stevenson, G. D., Houston, F. P., McGaugh, J. L., Worley, P. F., & Barnes, C. A. (2000). Inhibition of Activity-Dependent Arc Protein Expression in the Rat Hippocampus Impairs the Maintenance of Long-Term Potentiation and the Consolidation of Long-Term Memory. The Journal of Neuroscience, 20(11), 3993–4001. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-11-03993.2000
Pastuzyn, E. D., Day, C. E., Kearns, R. B., Kyrke-Smith, M., Taibi, A. V., McCormick, J., Yoder, N., Belnap, D. M., Erlendsson, S., Morado, D. R., Briggs, J. A. G., Feschotte, C., & Shepherd, J. D. (2018). The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer. Cell, 173(1), 275. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.024
Leer más:
Sibarov, D. A., Tsytsarev, V., Volnova, A., Vaganova A. N., Alves, J., Rojas L., Sanabria, P., Ignaschenokva, A., Savage, E. D. y Inyushin M. (2023). Arc protein, a remnant of ancient retrovirus, forms virus-like particles, which are abundantly generated by neurons during epileptic seizures, and affects epileptic susceptibility in rodent models. Frontiers in Neurology, 14. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1201104.
