La reacción clásica de hidroboración en esteroides y sus productos no clásicos

Posted on 22 febrero, 2022 by Karina Galache

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La reacción de hidroboración es una transformación clásica en Química Orgánica descubierta por Herbert C. Brown en 1959 (Brown et al., 1959a, 1959b) por la cual obtuvo el Premio Nobel de Química en 1979. Esta reacción es versátil y permite obtener, en su versión tradicional, alquilboranos a partir de la adición de borano a alquenos. Desde entonces este procedimiento ha sido explotado principalmente para obtener alcoholes, los cuales se generan al oxidar los alquilboranos con peróxido de hidrógeno (reacción de hidroboración-oxidación). El mecanismo de hidroboración es tal que la adición del borano al enlace π se lleva a cabo por la misma cara (syn). No obstante, hay múltiples excepciones a esta estereoquímica tradicional al emplear catalizadores metálicos. En ausencia de éstos, parece improbable que el producto mayoritario provenga de una adición anti (en caras opuestas).

Nuestro grupo analizó la reacción de hidroboración en alquenos esteroidales con el propósito de obtener precursores de brassinoesteroides, los cuales actúan como hormonas en plantas (Hilario-Martínez et al., 2020). Estos esteroides son sustratos voluminosos y rígidos con una estereoquímica bien definida, cuyo producto mayoritario de hidroboración-oxidación es el alcohol syn esperado. Al realizar un análisis más detallado de esta reacción a temperatura ambiente, e incluso enfriando hasta –20 ºC, obtuvimos cuatro alquilboranos: el producto tradicional; el producto tradicional por la cara opuesta al enlace π que por la presencia de sustituyentes voluminosos se da en rendimientos bajos; el producto de adición tipo Markóvnikov, una excepción a la regla aislado en un rendimiento importante; y sorpresivamente, el producto “trans” en un 21-38% de rendimiento. ¿Cómo explicar la formación de este producto? Tras una caracterización experimental, a través de resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X, mas un estudio posterior del mecanismo por medio de cálculos mecanocuánticos, encontramos que después de la adición de borano y con las mismas condiciones de reacción (in situ), el fragmento -BH2 migra a una posición más estable mediante un mecanismo de retrohidroboración-hidroboración sin necesidad de estímulos secundarios y sin provenir de un mecanismo anti. Este tipo de migraciones las observó Brown, pero como un segundo paso de reacción tras un calentamiento prolongado a altas temperaturas (aproximadamente 170 ºC). El producto de retrohidroboración termina con una estereoquímica trans y su rendimiento se ve favorecido conforme disminuye la temperatura de reacción.

En nuestra opinión, el mérito principal de este estudio fue mostrar que, en una reacción clásica de hidroboración a bajas temperaturas, es posible obtener los productos trans sin la necesidad de emplear catalizadores, únicamente eligiendo los sustratos adecuados. La retrohidroboración es una reacción no esperada que puede llevarse a cabo en cualquier reacción de hidroboración. El nuevo objetivo es entender cómo modificar su rendimiento y cuáles son los factores que la favorecen.

Brown, H. C., & Rao, B. C. S. (1959a). Hydroboration. II. A Remarkably Fast Addition of Diborane to Olefins—Scope and Stoichiometry of the Reaction. Journal of the American Chemical Society, 81(24), 6428–6434.

Brown, H. C., & Rao, B. C. S. (1959b). Hydroboration. I. The Reaction of Olefins with Sodium Borohydride-Aluminum Chloride. A Convenient Route to Organoboranes and the Anti-Markownikoff Hydration of Olefins. Journal of the American Chemical Society, 81(24), 6423–6428.

Hilario-Martínez, J. C., Murillo, F., García-Méndez, J., Dzib, E., Sandoval-Ramírez, J., Muñoz-Hernández, M. Á., Bernès, S., Kürti, L., Duarte, F., Merino, G., & Fernández-Herrera, M. A. (2020). trans-Hydroboration-oxidation products in Δ5-steroids via a hydroboration-retro-hydroboration mechanism. Chemical Science, 11(47), 12764–12768.

La reacción clásica de hidroboración en esteroides y sus productos no clásicos - Avance y Perspectiva

La reacción de hidroboración es una transformación clásica en Química Orgánica descubierta por Herbert C. Brown en 1959 (Brown et al., 1959a, 1959b) por la cual obtuvo el Premio Nobel de Química en 1979. Esta reacción es versátil y permite obtener, en su versión tradicional, alquilboranos a partir de la adición de borano a alquenos. Desde entonces este procedimiento ha sido explotado principalmente para obtener alcoholes, los cuales se generan al oxidar los alquilboranos con peróxido de hidrógeno (reacción de hidroboración-oxidación). El mecanismo de hidroboración es tal que la adición del borano al enlace π se lleva a cabo por la misma cara (syn). No obstante, hay múltiples excepciones a esta estereoquímica tradicional al emplear catalizadores metálicos. En ausencia de éstos, parece improbable que el producto mayoritario provenga de una adición anti (en caras opuestas).

Nuestro grupo analizó la reacción de hidroboración en alquenos esteroidales con el propósito de obtener precursores de brassinoesteroides, los cuales actúan como hormonas en plantas (Hilario-Martínez et al., 2020). Estos esteroides son sustratos voluminosos y rígidos con una estereoquímica bien definida, cuyo producto mayoritario de hidroboración-oxidación es el alcohol syn esperado. Al realizar un análisis más detallado de esta reacción a temperatura ambiente, e incluso enfriando hasta –20 ºC, obtuvimos cuatro alquilboranos: el producto tradicional; el producto tradicional por la cara opuesta al enlace π que por la presencia de sustituyentes voluminosos se da en rendimientos bajos; el producto de adición tipo Markóvnikov, una excepción a la regla aislado en un rendimiento importante; y sorpresivamente, el producto “trans” en un 21-38% de rendimiento. ¿Cómo explicar la formación de este producto? Tras una caracterización experimental, a través de resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X, mas un estudio posterior del mecanismo por medio de cálculos mecanocuánticos, encontramos que después de la adición de borano y con las mismas condiciones de reacción (in situ), el fragmento -BH2 migra a una posición más estable mediante un mecanismo de retrohidroboración-hidroboración sin necesidad de estímulos secundarios y sin provenir de un mecanismo anti. Este tipo de migraciones las observó Brown, pero como un segundo paso de reacción tras un calentamiento prolongado a altas temperaturas (aproximadamente 170 ºC). El producto de retrohidroboración termina con una estereoquímica trans y su rendimiento se ve favorecido conforme disminuye la temperatura de reacción.

En nuestra opinión, el mérito principal de este estudio fue mostrar que, en una reacción clásica de hidroboración a bajas temperaturas, es posible obtener los productos trans sin la necesidad de emplear catalizadores, únicamente eligiendo los sustratos adecuados. La retrohidroboración es una reacción no esperada que puede llevarse a cabo en cualquier reacción de hidroboración. El nuevo objetivo es entender cómo modificar su rendimiento y cuáles son los factores que la favorecen.

Brown, H. C., & Rao, B. C. S. (1959a). Hydroboration. II. A Remarkably Fast Addition of Diborane to Olefins—Scope and Stoichiometry of the Reaction. Journal of the American Chemical Society, 81(24), 6428–6434.

Brown, H. C., & Rao, B. C. S. (1959b). Hydroboration. I. The Reaction of Olefins with Sodium Borohydride-Aluminum Chloride. A Convenient Route to Organoboranes and the Anti-Markownikoff Hydration of Olefins. Journal of the American Chemical Society, 81(24), 6423–6428.

Hilario-Martínez, J. C., Murillo, F., García-Méndez, J., Dzib, E., Sandoval-Ramírez, J., Muñoz-Hernández, M. Á., Bernès, S., Kürti, L., Duarte, F., Merino, G., & Fernández-Herrera, M. A. (2020). trans-Hydroboration-oxidation products in Δ5-steroids via a hydroboration-retro-hydroboration mechanism. Chemical Science, 11(47), 12764–12768.

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